老年“双抗”患者的胃黏膜损害及其保护策略

张倩倩 郑松柏

复旦大学附属华东医院消化科(200040)

随着全球人口老龄化的日益加剧，心脑血管疾病已成为最主要的死亡原因之一。据世界卫生组织统计，2012年有1 750万人死于心脑血管疾病，占全球死亡总数的31%[1]。抗血小板药物已广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗，尤其是双联抗血小板治疗(dual anti-platelet therapy, DAPT，阿司匹林联合一种噻吩吡啶类药物，简称“双抗”)成为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后预防血栓形成的常规方案[2]。但“双抗”治疗会增加消化道黏膜损伤的风险，甚至危及生命。然而在临床工作中，“双抗”患者的胃黏膜保护常常被忽视。因此，增强胃黏膜保护意识、预防胃黏膜屏障损伤对服用“双抗”药物的老年患者具有重要意义。本文就老年“双抗”患者胃黏膜损害有关情况和保护策略进行综述，供临床同道参考。

一、老年人胃黏膜屏障的改变

胃黏膜屏障包括黏膜前(黏液-碳酸氢盐-磷脂屏障)、黏膜(上皮细胞与细胞间紧密连接)和黏膜后(黏膜下血流)三道屏障，完整的胃黏膜有赖于胃黏膜屏障的防御-修复因素与侵袭-损伤因素的平衡。有研究[3]表明，老年人胃黏膜屏障的防御-修复机制是退化的。丙二醛作为脂质过氧化的中间产物，常被视为衡量脂质过氧化程度的重要指标，老年人胃窦黏膜丙二醛浓度较年轻人显著升高[4]。Vucevic' 等[5]的研究显示，18个月龄的Wistar大鼠胃黏膜丙二醛浓度为3个月龄者的1.25倍，而过氧化物歧化酶浓度仅为后者的80%。老年胃窦黏膜中分泌黏液的幽门腺密度降低，腺细胞中黏原颗粒形态退化、数量减少，导致黏液分泌减少，且上皮细胞间连接疏松[6]。老年人黏膜下血管随年龄增长可出现内膜增厚、平滑肌细胞增生、纤维蛋白沉积等，导致管腔狭窄，黏膜血流量减少[4]；彩色多普勒测定胃黏膜血流发现，老年人胃黏膜血流量在贲门、胃体、胃窦和胃角处均明显低于年轻人[7]。

二、老年人胃黏膜屏障的侵袭-损伤因素

胃酸、幽门螺杆菌(Hp)感染和非甾体消炎药(NSAIDs)是胃黏膜屏障损伤的三个主要独立危险因素。研究[8-9]显示，绝大多数老年人胃泌酸功能良好，胃内酸度与中青年无异。一项meta分析显示，成年人Hp感染率随年龄增长而升高，≥60岁者Hp感染率达58%，而18～30岁者仅为46%[10]。NSAIDs是全球最常用的一类药物。据统计，全球每年有3 000～4 000万人服用NSAIDs，老年人是退行性骨关节病、心脑血管疾病的高发人群，因此也是NSAIDs的主要消费者[11]。

由此可见，老年人胃黏膜屏障的防御-修复机制是退化的，但须承受的侵袭-损伤因素并没有减少，甚至是加重的。

三、抗血小板药物损伤胃黏膜屏障的机制

阿司匹林对胃黏膜屏障的损伤机制主要是其非选择性地抑制胃黏膜上皮细胞环氧合酶(COX)活性，减少生理性前列腺素(PG)合成，而后者是调节胃黏膜上皮更新、黏膜下血流和促进黏液分泌，进而维持胃黏膜屏障完整性的重要生物活性因子；其次是阿司匹林可直接进入上皮细胞，解离出H+，干扰硫糖蛋白合成，从而破坏胃黏膜保护屏障[12]。以氯吡格雷为代表的噻吩吡啶类抗血小板药物，其本身对消化道黏膜并无直接损伤作用，但可抑制血小板聚集 和新生血管形成，导致黏膜修复障碍[13]。孙沂等[14]以浓度为 0.01、0.10、0.50、1.00 mmol/L 的氯吡格雷处理胃黏膜上皮细胞株GES-1，72 h后细胞生长抑制率分别达到15%、25%、65%和85%，凋亡率分别为 5.3%、14.7%、51.0%和60.0%，提示氯吡格雷对胃黏膜上皮增殖具有抑制作用，并存在量-效关系。

阿司匹林与氯吡格雷联合应用(即“双抗”)则有协同损伤消化道黏膜的作用。研究[15]显示，单用阿司匹林、单用氯吡格雷和两者联合用药时，上消化道出血发生风险分别为未服用抗血小板药物者的1.80、1.19和7.40倍。张秋瓒等[16]的研究发现，阿司匹林、氯吡格雷和两者联合灌胃大鼠的胃黏膜损伤发生率分别为75%、55%和85%。

四、抗血小板药物相关老年人胃黏膜损伤的发生情况

据统计，我国至少有8 320万人需要或正在服用抗血小板药物[17]。抗血小板药物可增加消化道黏膜损伤风险，即使是低剂量阿司匹林(LDA)亦可使上消化道黏膜损伤发生率增加2～3倍[18]。单用LDA导致的消化道出血、消化道大出血、消化不良分别为对照组的1.31、1.55和1.02倍[19]。在服用抗血小板药物的人群中，约50%为75岁及以上的老年人[20]。消化道黏膜损伤与年龄呈正相关，80～84、70～79和60～69岁阿司匹林服用者的消化性溃疡发生率分别为50～59岁者的1.69、1.26和1.08 倍[21]。在单独服用氯吡格雷的人群中，<75岁者的上消化道出血发生率为 0.03%，≥75岁者则达到0.05%[22]。消化道损伤较轻者可无任何症状，严重者则可出现致命性大出血。服用阿司匹林者在12个月内易发生上消化道出血，服药第31～90 d 时上消化道出血的相对危险性最高，可达到15.80[23]。“双抗”相关消化道出血可增加死亡率，Alli等[24]的研究显示，药物支架植入术后消化道出血组的1个月和12个月死亡率分别为 3.70% 和18.90%，而非消化道出血组死亡率均为0。服药剂量和疗程亦可增加消化道出血风险，每日服用阿司匹林 92.86～232.14 mg 者发生消化道出血的风险是23.21～69.64 mg 者的1.34倍[25]；PCI术后“双抗”治疗 30 d 消化道出血在所有原因导致的出血中发生率<20%，1年内>30%[26]，1～2年内则高达61.70%[27]。联合用药也是消化道出血风险的高危因素。在 50～84岁的心脑血管疾病患者中，单独服用LDA、单独服用氯吡格雷和两者联合应用导致上消化道出血的发生率分别为未服用者的 1.63、1.90和3.31倍[28]。近年来，以普拉格雷和替格瑞洛为代表的新型抗血小板药物的出现，明显降低了心脑血管疾病患者血栓形成的风险，但其消化道出血风险也进一步升高。与阿司匹林联合氯吡格雷相比，阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛导致胃肠道出血的发生率分别升高46%和32%[29]。

五、老年“双抗”患者的胃黏膜保护策略

由于老年人存在前述特殊因素，一旦出现消化道黏膜损伤，后果十分严重。故老年“双抗”患者胃黏膜损伤的预防尤为重要。

1. 合理应用抗血小板药物、NSAIDs等药物：我国多项有关抗血小板药物的应用指南均明确提出了该类药物应用的指征、剂量和疗程[2,30]，但抗血小板药物应用不规范的现象仍然存在。目前在临床上，既有应用不足、剂量不达标等情况[31-32]，也存在超适应证、超疗程用药的情况。临床医师应综合评估老年“双抗”患者潜在的消化道出血风险，加强对抗血小板药物应用的有关指南和共识的学习，严格把握抗血小板药物的应用指征、剂量和疗程，并定期随访。一项meta分析显示，冠心病患者PCI术后短疗程(≤12个月)“双抗”治疗与长疗程(>12个月)相比，总死亡率和主要出血风险均降低[33]。有关共识指出，PCI术后12个月内应行“双抗”治疗，12个月后单用阿司匹林的疗效优于“双抗”[34]。已服用“双抗”的老年患者，无论是单独使用选择性COX-2抑制剂，还是应用非选择性NSAIDs联合质子泵抑制剂(PPIs)，均会增加消化道出血风险，选择性COX-2抑制剂联合PPIs则是最安全的方案[35]。“三联抗”(“双抗”联合抗凝药)的所谓最佳抗栓策略尚缺乏临床证据，但可以肯定的是，该方案会增加出血风险。因此，应慎重选择抗凝、抗血小板药物的种类、剂量和疗程，尽量缩短联合治疗时间，并预防性给予PPIs[36]。

2. 根除Hp：Hp感染会增加长期服用抗血小板药物者胃黏膜损伤的风险[37]。因此，根除Hp是预防“双抗”患者胃黏膜损伤的一项重要策略。Chan等[38]将既往消化性溃疡出血、现溃疡已愈合且继续服用LDA的患者分为Hp阳性组和Hp阴性组，阳性组行根除Hp治疗，除菌成功后与Hp阴性组、无溃疡史且初次服用LDA(无论有无Hp感染)的患者进行比较，随访10年发现：三组人群消化性溃疡出血死亡率分别为0%，0%和0.20%。刘静等[37]对1 482 例PCI术后服用LDA的患者随访1年发现，根除Hp组患者消化道出血发生率为1.80%，而未根除Hp组出血率达到 5.20%。因此，我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》提出，Hp阳性者在长期服用阿司匹林前应行根除治疗，并推荐采用含铋剂四联方案(铋剂+PPI+2种抗菌药物)，疗程10～14 d，老年人以10 d为宜[39]。

3. 联用PPIs：阿司匹林的胃黏膜损害与胃内H+浓度呈正相关[40]，联用PPIs可显著降低阿司匹林或氯吡格雷所致的上消化道出血风险[36,40]。一项随机对照试验研究显示，DAPT联合PPIs可使患者的消化道黏膜损伤发生率由1.30%降至0.70%，且不增加全因死亡率和心血管不良事件发生风险[41]。为此，国内外有关专家共识均提出：高龄、消化道出血和溃疡病史、Hp感染、联合应用抗凝药、联合其他NSAIDs或糖皮质激素是消化道黏膜损伤的主要危险因素[2,30，42]，具备这些因素的高危人群准备服用抗血小板 药物时，应预防性使用PPIs或H2受体拮抗剂(H2RA)[30,43-44]。但是，临床上服用阿司匹林的患者中仅有3.46%同时服用预防消化道损伤药物，其中联合应用PPIs者占2.82%，联合H2RA者占 0.12%[45]。

PPIs是一类强效抑酸药物，通过抑制H+-K+-ATP酶活性抑制胃酸分泌，临床上常用的包括奥美拉唑、兰索 拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑。氯吡格雷是前体药，须经CYP2C19代谢生成具有抗血小板作用的活性成分，因此如与同样需经CYP2C19代谢的PPIs联用，将产生竞争性抑制，削弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管事件发生风险[46]。但在常用的5种PPIs中，泮托拉唑存在 Ⅱ 相代谢、雷贝拉唑存在非酶代谢，对CYP2C19竞争性抑制作用小，依赖性较低，故正在服用氯吡格雷的患者联用PPIs时，宜优先选用泮托拉唑或雷贝拉唑[47]；如服用非前体性质的噻吩吡啶类抗血小板药如替格瑞洛，则可选择任一种PPIs。泮托拉唑 40 mg/d 或雷贝拉唑10 mg/d可使胃内pH达到3～4，且pH>4的时间超过 12 h[48]。老年人联用PPIs的剂量与中青年人相当，即各种PPIs的标准剂量：奥美拉唑20 mg/d、兰索 拉唑30 mg/d、雷贝拉唑10 mg/d、泮托拉唑40 mg/d和埃索美拉唑20 mg/d，宜在早餐前30～60 min 服用[47]，服用PPIs的疗程与所用“双抗”药物相同。近年来，PPIs存在骨质疏松症和骨折、胃底腺息肉、肺炎、肠道感染、缺铁性贫血等潜在不良反应的报道越来越多，因此临床上应尽量避免大剂量应用，以标准剂量为宜，并定期监测相关指标，将潜在不良反应风险降至最低[47]。

尽管有共识提出，“双抗”患者也可联用H2RA(作为次选)或联用PPIs 6个月后改用H2RA或间断服用PPIs[36,44]，但考虑到老年人胃黏膜屏障已有退化，且H2RA的抑酸作用较弱，笔者认为老年“双抗”患者的胃黏膜保护仍以联用标准剂量PPIs为宜。胃黏膜保护剂对老年“双抗”患者的胃黏膜保护作用较差，远不及PPIs[49]，但与PPIs联用的效果仍需更多临床研究予以证实。

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