锯齿状息肉的研究进展

杜沁仁 综述 高 峰 审校

新疆医科大学1(830000) 新疆维吾尔自治区人民医院消化内科2

1990年Longacre等[1]分析了110个混合型增生性腺瘤样息肉(MHAP)，即锯齿状腺瘤，发现其病理标准为有一定的锯齿状腺体、未成熟的杯状细胞和异型增生腺体。1996年Torlakovic等[2]提出了无蒂锯齿状腺瘤(SSA)的概念，并描述了其特征：位于近端结肠、组织结构显著紊乱、非典型核。2005年Snover等[3]正式将SSA和传统锯齿状腺瘤(TSA)单独命名。WHO将锯齿状病变分为无蒂锯齿状腺瘤/息肉(SSA/P)、TSA和增生性息肉[4]。增生性息肉根据其分子形态学又分为三个亚型：黏液缺乏型增生性息肉(MPHP)、杯状细胞型增生性息肉(GCHP)和微泡型增生性息肉(MVHP)。结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其癌变途径主要为腺瘤途径(50%～70%)、denovo途径(3%～5%)和锯齿状息肉途径(30%～50%)[5]。由于缺乏大规模前瞻性研究，目前对锯齿状息肉各亚型的恶变潜能的了解仍然有限。本文就锯齿状息肉的内镜特征、分子病理特征和治疗策略等作一综述。

一、锯齿状腺瘤的流行病学特点

结直肠锯齿状腺瘤在临床上的发病率相对较低，普通白光结肠镜检查对锯齿状腺瘤的诊断准确率仅为1.0%[6]。Mirzaie等[7]的研究结果显示增生性息肉、SSA/P、TSA的发病率分别为4.88%、1.11%和0.66%。增生性息肉是锯齿状息肉中最常见的类型，在所有锯齿状息肉中占80%～95%，占所有息肉的29%～40%。其中，GCHP主要位于远端结肠(90%)；74%的MVHP位于远端结肠，26%位于近端结肠；MPHP是一种非常稀少的类型，目前对其临床特点仍不清楚。SSA/P较增生性息肉少见，占锯齿状息肉的 15%～25%，占所有息肉的1.7%～9%。多数SSA/P位于近端结肠(75%)。TSA发病率最低，约占息肉的1%。SSA/P的恶变潜能与TSA相当[8]。

锯齿状息肉病综合征(SPS)指同时具有多个锯齿状息肉，包括增生性息肉、SSA/P、TSA。目前SPS临床标准根据WHO标准[4]包括以下几点：①乙状结肠到近端结肠有5个以上锯齿状息肉，其中至少2个直径>10 mm。②有SPS家族史患者，从近端结肠到乙状结肠发现锯齿状息肉。③全结肠有任意大小锯齿状息肉20个以上。SPS患者是罹患结直肠癌的高危人群。Carballal等[9]的多中心研究发现，15.8%的SPS患者在随访监测过程中发展成结直肠癌，5年累积结直肠癌患病率为1.9%。从近端结肠到脾曲超过2个SSA/P和近端结肠≥1个伴有重度异型增生的SSA/P是结直肠癌的独立危险因素。超过50%的SPS相关结直肠癌发生在直肠和乙状结肠。SPS在结直肠癌家族史人群中多见[10]。

二、锯齿状腺瘤癌变的分子遗传学改变

一般认为，锯齿状腺瘤癌变途径的主要分子遗传学特征包括BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型(CIMP)、微卫星不稳定(MSI)、KRAS基因突变[11]。SSA/P通过BRAF基因突变和CIMP途径发生癌变，伴或不伴MSI[12]。Rosenberg等[13]认为异常隐窝病灶(ACF)是MVHP的前期病灶，而MVHP是SSA/P的前期病灶，即BRAF基因突变导致小的ACF变成MVHP。MVHP甲基化发展成SSA/P，最终MLH1基因甲基化或p53基因突变导致发生早期浸润癌。但该结论有待进一步研究。近端结肠ACF(62%～66.7%)和锯齿状息肉包括MVHP(70%)、SSA/P(78%～90%)、TSA(55%)在BRAF基因V600E位点有突变，致促有丝分裂活化蛋白酶(MAPK)途径活化，促进细胞增殖[14]。Fang等[15]的研究发现，BRAF基因突变后，转录抑制因子MAFG与MLH1和其他CIMP基因启动子结合，招募BACH1、CHD8和DNMT3B，导致MLH1和CIMP基因高甲基化和基因沉默。

SSA/P中常见的甲基化基因为PQLC1、RASL10B、FLI1、GJA3、HDHD3和SLC26A2，可能在SSA/P发展过程中起重要作用[16]。有研究指出，DNA错配修复基因MSH6、PMS2、MLH1、MSH2甲基化后沉默导致高频率的MSI是锯齿状息肉癌变的最重要机制[17]。有共识[18]指出，低CIMP的微卫星稳定癌的前期病灶可能是GCHP和TSA，但有待进一步验证。GCHP中KRAS基因突变率约50%，而MVHP和SSA/P中KRAS基因突变很少见。MAPK途径活化在TSA中常见，但相关BRAF基因突变和KRAS基因突变率的报道结果不一，有待进一步研究[14]。

三、锯齿状病变的病理表现

锯齿状息肉的临床表现和内镜特征缺乏特异性，因此，诊断主要依赖组织病理学表现。锯齿状腺瘤的最大特征是病变具有锯齿状上皮结构，但各亚型之间又有所不同。

增生性息肉的三个亚组中，MVHP最常见。其特征为细胞质中可见许多小黏蛋白滴，锯齿状结构在隐窝上部，细胞呈微泡状；杯状细胞较正常黏膜少；细胞异型增生明显。GCHP多无蒂，锯齿状结构较少，局限于隐窝表面，病变内缺乏微泡状黏液，富含杯状细胞。MPHP最少见，细胞内缺失黏液和杯状细胞，上皮细胞再生明显。

SSA的病理特征为锯齿状结构位于隐窝下1/3处，隐窝基底部沿着黏膜肌层以L型或倒T型扩张或水平生长，黏膜肌层下可见反向隐窝，从隐窝下1/3到隐窝中1/3处可见柱状扩张。

TSA通常较大，隐窝内可见明显锯齿状结构，常有绒毛状结构；细胞核不成熟，异型性明显；嗜酸性细胞质位于异位隐窝处。

四、锯齿状病变的内镜下表现。

增生性息肉通常发生在直肠和乙状结肠，直径<5 mm，无蒂，扁平，颜色苍白，在结肠镜检查充气后很难被发现[14]。SSA扁平无蒂，边缘模糊，颜色与周围黏膜相似，多位于近端结肠，其大小通常大于增生性息肉(>10 mm)[19]。SSA/P内镜下表现与增生性息肉极为相似，对SSA/P的误诊率是腺瘤的2倍[20]。TSA通常带蒂，发生在直肠和乙状结肠，内镜下较易区分。

目前一些新兴的内镜成像技术包括高分辨率白光显微镜、窄带成像技术、放大色素内镜技术、自体荧光成像技术、蓝激光技术等，可提高SSA的内镜检出率。

放大色素内镜技术是先用白光内镜发现息肉病灶，在病灶表面喷洒特殊染料对黏膜染色，区分病灶与周围黏膜，再使用放大内镜对息肉的腺管开口表面进行观察。参照Kudo等[21]的腺管开口分型标准，1、2型为非肿瘤病变，3、4、5型为肿瘤性病变。因SSA和增生性息肉均为2型病变，因此很难区分两者。Kimura等[22]针对SSA提出了一种新的腺管开口分型，即Type Ⅱ-O，其对鉴别SSA和增生性息肉的敏感性和特异性分别为65.5%和97.3%。腺管开口为Type Ⅱ-O型高度提示病变为SSA。但这依赖于高水平的结肠镜操作者，因而未能广泛普及。

窄带成像技术观察黏膜表面细微结构的效果与色素内镜相同，并能随时切换成白光内镜。Yamashina等[23]发现，放大窄带成像技术能发现扩张的隐窝开口和密集的分支血管，依据NICE系统能区分SSA和增生性息肉。

蓝激光成像技术包括蓝激光模型和蓝激光明亮模型，后者能提高扁平息肉的可视度，适用于一般水平的结肠镜操作者，有助于提高SSA/P的检出率。

自体荧光技术可用于鉴别伴异型增生的SSA/P[19]。在自体荧光内镜下，增生性息肉和SSA/P呈黑绿色，与正常黏膜相同；TSA呈品红色，与管状腺瘤相同；SSA伴异型增生呈品红色，不伴异型增生时呈黑绿色。

五、锯齿状病变的治疗策略和随访

日本消化协会对结直肠息肉管理指南[24]推荐：>10 mm的SSA、>5 mm的TSA应行内镜下切除；近端结肠>10 mm的增生性息肉也应行内镜下切除，因其无法与SSA区别；<5 mm 的增生性息肉建议随访。

美国的共识[18]推荐，>10 mm的SSA、伴异型增生的SSA、TSA应每3年复查一次。<10 mm且不伴增生的SSA可5年复查一次。<10 mm且位于乙状结肠的增生性息肉可10年复查一次。SPS应每年复查一次结肠镜。此外，日本消化协会[24]推荐息肉切除术后3年内应复查一次结肠镜。

六、小结

虽然锯齿状息肉的发病率较低，但因其能发生癌变，应引起足够的重视，由于内镜下表现缺乏特异性，其诊断仍有赖于病理学检查，漏诊率较高。随着新的内镜诊断技术不断出现，有望极大地提高锯齿状息肉的早期诊断率，并早期行内镜下切除，从而防止结直肠癌恶变。

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