抗Hu抗体阳性副肿瘤性边缘叶脑炎1例报告及文献复习

耿张燕， 王 晓， 王铭维

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurologic syndromes,PNS)是指肿瘤在中枢神经系统和周围神经、肌肉系统出现的远隔效应，是一组针对神经系统某些靶抗原的自身免疫性疾病，如累及大脑边缘叶系统即表现为副肿瘤性边缘叶脑炎[1]。在一些PNS患者血清和(或)脑脊液中可发现肿瘤神经抗体，特异性抗神经元抗体有抗Hu、抗Yo、抗CV2、抗Ri、抗Ma2等抗体，现将我院收治的1例抗Hu抗体阳性的副肿瘤性边缘叶脑炎患者病例报道如下，并结合相关文献进行进一步分析讨论。

1 临床资料

患者，女性，67岁，主因发作性视物闪光10个月、精神行为异常8个月于2017年6月21日入我院。患者10个月前出现右眼视物闪光，持续1 min左右，每日发作数次，就诊于中日友好医院，脑电图示右前、中颞稍多尖-慢波综合，双颞稍多复形慢波，头部MRI检查未见明显异常，考虑癫痫发作，给予左乙拉西坦片治疗后症状减轻。8个月前患者“感冒”后出现发作性口角抽搐，持续数10 s至1 min，当天出现不认识以前熟悉的人，不认识自己的物品，不能回忆起以前的事情，自言自语，问话不切题，记忆不清，定向不准，伴发热，体温达38.1 ℃，就诊于北京306医院，查血常规示白细胞计数、中性粒细胞比值升高，电解质示低钾低钠(钾2.9 mmol/L，钠126.0 mmol/L),脑脊液生化示氯化物减低(107 mmol/L),葡萄糖升高 (4.8 mmol/L)，脑脊液常规未见明显异常，急诊给予抗感染、补钾治疗症状好转，可间断认识亲人，知道自己名字。经306医院治疗3 d后于我省某省级医院住院治疗，行腰穿查脑脊液生化、常规、墨汁+抗酸染色、病毒8项、自身免疫脑炎相关抗体(抗NMDA受体系列)未见明显异常。动态脑电图：右侧顶枕区频繁痫样放电，临床下癫痫发作数次。头部MRI在T2、FLAIR上可见右侧海马体积增大及信号异常，无强化，胸部CT、上腹+下腹+盆腔CT未见占位病变，诊断为“边缘叶脑炎”给予激素冲击(注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 g，静注，一次/d，持续5 d)，患者精神症状有所减轻，一般可与人正常交流10 min左右，近2 m因间断出现大小便不能自理、行走不稳于我科住院治疗，既往高血压病史。入院后查体：神清，少语，但言语流利，问话回答基本切题，远近记忆力减退，定向力差，计算力差(100-7-7=?)，双侧掌颌反射阳性，余神经系统查体未见明显异常。

入院后检查化验回报：电解质：钾3.08 mmol/L，肿瘤5项：癌胚抗原6.82 ng/ml，甲胎蛋白11.67 ng/ml，抗核抗体20项：抗核抗体滴度1∶320，抗核抗体核型核点型。血尿便常规未见明显异常，生化全项、甲功3项、贫血3项、风湿3项未见明显异常。头部MRI示双侧颞叶内侧及海马可见等T1稍长T2异常信号，FLAIR呈序列呈高信号；双侧海马体积变小(见图1)；增强未见明显强化。脑电图：可见慢波，异常脑电图。腰椎穿刺术示脑脊液压力：102 mmH2O，脑脊液常规、生化、墨汁+抗酸+革兰染色、细胞学未见异常细胞。血+脑脊液副肿瘤相关抗体：抗Hu抗体均为(+)，抗NMDAR、AMPA1R、LGI1、CASPR2、GABAR、DPPX、Ri、Yo、Amphiphys、CV2/CRMP5、Ma2抗体均阴性。胸部CT平扫+增强:头臂静脉后方、气管右侧、右主支气管后方多发软组织结节，考虑肿大淋巴结可能性大，建议活检；胃腔未充盈，胃壁增厚，建议胃镜检查。建议患者完善胃镜检查、淋巴结活检，进一步完善腹部超声等检查，家属拒绝，要求出院。随访患者，其出院后未进一步检查治疗，症状无明显加重或缓解。

头部MRI示双侧颞叶内侧及海马可见稍长T2异常信号，FLAIR呈序列呈高信号；双侧海马萎缩

2 讨 论

本病例中，患者67岁女性，以癫痫起病，精神行为异常，记忆力减退、认知功能受损，头部MRI在T2及FLAIR可见双侧颞叶高信号，出现海马萎缩，脑电图示癫痫样波、慢波，脑脊液及血液中抗Hu抗体阳性，可确诊为抗Hu抗体阳性副肿瘤性边缘叶脑炎。

副肿瘤综合征是肿瘤的远隔效应，与肿瘤的浸润、压迫、转移无关。目前认为，免疫机制是产生神经系统副肿瘤综合征的主要机制，神经元中存在与肿瘤相关抗原，后者使机体免疫应答产生的抗体与神经元中相似抗原产生交叉免疫反应，损害神经组织而出现临床症状。PNS可累及神经系统任何部位，如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头以及肌肉等，累及大脑边缘叶系统即表现为副肿瘤性边缘叶脑炎。边缘叶脑炎主要侵及边缘系统，包括颞叶内侧面的海马回、扣带回、胼胝体、额叶眶面及杏仁核等，临床症状主要为近记忆丧失、精神行为异常(如烦躁易激惹、幻觉等)及癫痫发作。

Hu抗原是表达于神经元细胞核表面的RNA结合蛋白家族中的一员，正常状况下主要表达在神经系统组织(小脑浦肯野细胞及后根神经节的感觉神经元中多见)，异常状况时在小细胞肺癌或其他肿瘤中表达[2]。抗Hu抗体又称为抗神经元核抗体1型，是细胞内抗体。

患者在我院住院前未能明确诊断为抗Hu抗体阳性副肿瘤性边缘叶脑炎，入我院治疗后，未能明确肿瘤，分析有以下原因：(1)结合患者临床症状及辅助检查可诊断为边缘叶脑炎(Limbic Encephalitis，LE)。目前LE主要分为感染性边缘叶脑炎及自身免疫性边缘叶脑炎，后者可分为副肿瘤性边缘叶脑炎(Paraneoplastic Limbic Encephalitis，PLE)及非副肿瘤性边缘叶脑炎，诊断为LE应进一步明确是感染性还是自身免疫性，约50%的LE由感染性尤其是单纯疱疹病毒感染引起[3]。单纯疱疹病毒感染多见于急性起病，伴有发热，脑脊液检查可有红细胞。自身免疫性LE的脑脊液检查缺乏特异性，自身免疫性边缘叶脑炎可累及脑内其他部位，但单纯疱疹病毒性LE很少累及基底节[3,4]。该患者发病具有迷惑性，在306医院曾行脑脊液生化、常规检查，笔者推测，当时主治医师考虑患者为急性起病，精神行为异常伴有发热，可能为感染性。后就诊于我省某医院，考虑为自身免疫性边缘叶脑炎。但在自身免疫性LE中，临床表现相似，难以区分是副肿瘤性或非副肿瘤性边缘叶脑炎，更难区分是哪种抗体所导致[5,6],患者曾在外院行脑脊液检查，未能全面检查相关抗体，导致未能发现抗Hu抗体阳性。(2)在抗Hu抗体阳性的副肿瘤综合征中，边缘叶脑炎并不是常见类型，抗Hu抗体阳性PNS以感觉神经病变为主，有研究显示感觉神经病变占55%左右，边缘叶脑炎占10%左右[7,8]，此前医师未考虑到该疾病，考虑和抗Hu抗体阳性边缘叶脑炎发病率低有一定关系。另外，只有50%～60%副肿瘤综合征患者血清中抗神经元抗体阳性[9]，故副肿瘤相关抗体阴性也不能除外PNS。(3)多项研究显示在PNS中神经系统症状的出现早于肿瘤的发现，国外有学者对200例抗Hu抗体阳性PNS研究显示，约71%患者神经系统症状出现早于肿瘤的发现，平均为6.5个月，有的病例甚至追踪随访5 y仍未发现有肿瘤证据[7]。该病例曾在外院完善全腹及胸部CT，未发现有肿瘤证据，不能除外肿瘤尚未出现的可能。(4)能够引起抗Hu抗体阳性神经系统副肿瘤综合征的肿瘤中最常见的是肺癌，尤其是小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)。周立新等学者研究显示在合并有副肿瘤综合征的SCLC病例中，几乎所有阳性的抗神经元抗体为抗Hu抗体[10]。该患者多次查胸部CT未发现肺部肿块，尚不能除外影像学检查的局限性导致。曾有病例报道在抗Hu抗体阳性的PNS病例中，胸部CT检查未见异常，行PET-CT发现肺部高代谢组织，病理检查证实为小细胞未分化型肺癌[11]。另有病例报道肺部CT未发现肿瘤征象，FDG-PET提示左侧锁骨上淋巴结高代谢，病理活检提示肺癌，应用基于生长抑素受体的一种成像方法提示患者为左肺下叶肺内分泌癌[12]。不能除外影像学检查局限性导致未发现该患者的原发肿瘤。(5)抗Hu抗体阳性PNS同小细胞肺癌密切相关，但不仅仅限于SCLC，有学者对200例抗Hu抗体阳性PNS患者分析，83%可发现肿瘤,其中74%经病理诊断为小细胞肺癌，其余相关肿瘤按照发生率依次为非小细胞肺癌、前列腺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌及其他不明性质的肿瘤[7]。该病例胸部CT发现多发肿大淋巴结，胃壁增厚，需要进一步完善相关检查寻找原发肿瘤。

另本病例中，患者血清中抗核抗体为阳性，既往研究发现抗核抗体同神经系统副肿瘤综合征有一定关联。抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)是能够与细胞核或其组分产生免疫反应的自身抗体，主要出现在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中，有研究发现在肿瘤患者中ANA可阳性。国外有研究发现ANA抗体谱同肺癌的病理类型、诊断、病情进展有关，可能是肺癌的标记物[13]。学者Lucinda Aguirre-Cruz等人研究发现48%抗Hu抗体阳性的PNS患者ANA为阳性，其临床表现多为感觉神经元病、边缘叶脑炎[14]。Tschernatsch M等学者在对36例神经系统副肿瘤综合征患者临床研究中表明，ANA阳性者女性更常见，同乳腺癌关系更密切，在ANA阳性抗神经元抗体阴性病例中感觉运动性神经病是常见的类型，ANA阳性患者预后较阴性者要好[15]。副肿瘤综合征中抗核抗体滴度升高，考虑和肿瘤激发免疫活动后出现自身免疫紊乱有关，对于有典型临床症状而神经元抗体阴性、ANA阳性(除外自身免疫性疾病、感染、药物等导致)，需谨慎处理，除外副肿瘤综合征。

针对本病例特点，我们应对副肿瘤性边缘叶脑炎的诊断提高认识，对于诊断为抗Hu抗体阳性副肿瘤性边缘叶脑炎者，应进行肿瘤标记物的筛查及选择适合的影像学检查如肺腹部CT 、胃镜等寻找肿瘤证据，但这些检查仍有局限性，PET-CT在发现肿瘤方面有一定优势。对于未发现肿瘤者应随诊观察，以防漏诊或误诊。

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