乙肝相关肝癌患者行TACE术后HBV再激活的临床研究

蒋力平， 刘兵元， 张立鹏

原发性肝癌（PLC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其发病时间短，病死率高［1］，3年累积复发率高达70%［2］。肝癌的病因多种多样，在包括中国在内的发展中国家，乙型肝炎病毒（HBV）的感染为肝癌发病的主要病因。大多数PLC伴有HBV的感染且难以治疗。目前，肝癌有多种治疗方法［3］，主要方法是手术切除治疗和多种热消融治疗［4］，但大多数PLC患者确诊时癌症己经处于中晚期，失去了手术切除癌灶的机会。TACE能够有效地延长肝癌患者的生存时间、提高患者的生活质量，是当前公认的、肝癌非手术切除的首选治疗方法，同时也是肝癌在中晚期最主要治疗方法之一［5］，并且可以预防肝癌切除术后复发［6］。细胞毒性药物治疗乙肝相关肝癌患者时，HBV再激活是损害患者肝功能的主要原因［7］，严重影响患者的预后。本研究通过比较肝癌患者TACE术前术后的HBV DNA载量来验证TACE引起HBV再激活的危险因素，为肝癌患者的治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

以2015年1月至2016年8月，石河子大学医学院附属医院收治的80例乙型肝炎合并PLC患者为研究对象，其中男 78例，女 2例，年龄36～77岁，平均56.5岁。所有患者诊断标准均符合中国卫生部2011年拟定的肝癌诊疗规范。收集每例患者的如下资料：性别、年龄、术前及术后HBV DNA载量、肿瘤大小、门脉癌栓、肿瘤个数、Child-Pugh分级、碘油用量、聚合物微球是不可吸收的固体栓塞材料；明胶海绵是可吸收的固体栓塞材料。栓塞颗粒和明胶海绵。所有患者术前均未行抗病毒治疗。

1.2 方法

1.2.1 TACE 常规消毒双侧腹股沟区，采用改良的Seldinger法经皮右股动脉穿刺，使用肝管插管至脾或肠系膜上动脉行间接肝门静脉造影，以明确有无门脉癌栓，再插入肝总动脉造影，明确肿瘤的位置、大小、数目，然后经微导管超选择至肿瘤供血分支动脉，根据肿瘤大小和瘤体血供情况来确定固体栓塞剂的种类和碘油用量，然后通过微导管注入化疗栓塞药物。常用化疗药物有顺铂（60 mg/m2）、吡柔比星（40mg/m2）。如果患者有动静脉瘘，可先用少量无水乙醇及明胶海绵（自制）混悬液堵瘘后再缓慢注入碘油混合乳剂（含顺铂、吡柔比星及少量对比剂）。

1.2.2 HBV 再激活的诊断 Yeo 等［8］和 Lau 等［9］认为HBV DNA（-）患者血清中出现 HBV-DNA阳性，且滴度于TACE术后超过200 IU/ml或血浆中HBV DNA滴度较基础水平增加超过10倍以上，并排除肿瘤进展、肝脏毒性药物及治疗相关的肝功能损伤和其他感染，可确诊为HBV再激活。本研究采用聚合酶链反应（PCR）测定HBV DNA载量，其正常值小于500拷贝/ml。因此若患者术后HBV DNA载量大于500拷贝/ml或较术前增加10倍以上则认为HBV再激活。另外，排除合并其他肝炎病毒的二重感染［10］。

1.3 统计学处理

采用Excel 2012录入数据库，采用 SPSS 19.0统计软件进行数据处理，单因素分析采用 χ2检验，将P≤0.05的因素纳入到非条件二分类Logistic回归模型进行多因素分析，并算出OR值及其95%可信信区（95%CI）。

2 结果

2.1 总体激活率

80例行TACE术的肝癌患者中，有26例出现HBV再激活，再激活率为32.5%；未激活者54例，占总样本量的67.5%。

2.2 影响因素分析

2.2.1 单因素分析 为明确HBV再激活的危险因素，先行将10个可能的相关因素进行单因素分析，结果如表1所示。以 P＜0.05作为筛选标准，结果发现碘油用量、术前HBV DNA高载量、门静脉癌栓3个因素差异具有统计学意义。其他因素对HBV再激活差异无统计学意义。

2.2.2 多因素分析 选取单因素分析中3个有统计学意义的变量纳入Logistic回归模型，进行多因素分析，结果如表2所示：术前HBV-DNA≥500拷贝/ml是影响HBV再激活的最大的危险因素，OR（95%CI）＝25.754（4.755～139.487），30 例患者中18例被激活，约占60%；其次是碘油用量≥10 ml，OR（95%CI）＝7.962（2.375～26.695），31 例患者中17例被激活，约占54.8%；由于本研究有门脉癌栓的病例数太少，5例有门脉癌栓的患者TACE术后HBV有4例被激活，因此临床意义较低。

表1 HBV再激活影响的单因素分析

表2 HBV再激活影响的多因素分析

3 讨论

TACE可以有效延长中晚期肝癌患者生存时间，提高患者生存率［11］。TACE已广泛用于手术难以切除的中晚期肝癌患者，并收到了良好的效果。TACE治疗的理论依据为：肿瘤通过肝动脉分支供血进行生长，TACE能够通过微导管超选择进入肿瘤供血动脉，注入化疗药和栓塞剂，使高浓度的化疗药物进入肿瘤组织，延长化疗药物的作用时间［12］，同时栓塞肿瘤供血血管，造成肿瘤细胞坏死，并尽可能保留正常肝组织功能。然而大多数肝癌患者伴有乙肝病毒感染，有报道证明在乙肝相关性肝癌的治疗中，TACE是HBV激活一个很重要的危险因素之一［13］。由于临床对于TACE激活乙肝相关肝癌患者乙肝病毒的研究不足，多数临床及介入医师容易忽视TACE对HBV再激活的影响，从而影响患者预后。

本研究显示TACE术确能激活HBV，其再激活率为32.5%。单因素分析发现性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤个数、Child-Pugh分级、聚合物微球和明胶海绵均与HBV再激活无关。然而韩聚强等［14］研究发现肿瘤大小与HBV再激活有关，因其研究单因素分析规定以 P≤0.1有统计学意义，而本研究规定P≤0.05有统计学意义，因此两研究结果无本质区别。一般认为TACE碘油的用量是根肿瘤大小有关，肿瘤越大给予的碘油相对较多等，被认为可能与HBV的再激活有关，但是本研究表明它们与HBV的再激活无关。可能与本研究样本量较少有关，这一结论需要进一步研究。还有研究表明化疗药使用对HBV有再激活作用［15］，但由于我院介入行TACE治疗每一肝癌患者所使用的化疗药总量及种类固定（顺铂60 mg，表阿霉素40 mg），所以无统计学意义。

本研究的多因素分析结果中，术前HBV DNA≥500拷贝/ml是影响HBV再激活的最大的危险因素， 其次是碘油用量≥10ml； 有研究表明［16］，HBV再激活是肝功能损害一个独立危险因素，不利于肝癌患者预后，因为它不仅能直接损伤肝功能，而且可能会中断肝癌的治疗，最终降低预定的治疗效果。肝炎治疗指南推荐在肿瘤化疗中，HBV携带者应预防性抗病毒治疗或免疫抑制剂治疗，并维持至少6个月的治疗。 国内研究也发现，抗病毒治疗可明显降低肝癌患者化疗后HBV再激活肝炎的发生［17］。因此对于HBV被激活的患者，应该按照2010版中国《慢性乙肝防治指南》治疗HBV，推迟肝癌治疗，直到恶化的肝功能得以恢复。

本研究的不足之处在于有门脉癌栓的病例数太少，还需要前瞻性、大样本的研究进一步探讨。

综上所述，合并乙型肝炎的肝癌患者在行TACE治疗时HBV可能被激活，其危险因素按照相关性大小依次是术前HBV DNA载量、碘油用量。因此，术前及术后给予抗病毒治疗很有临床意义；术中应尽量减少碘油的用量，做到超选择靶血管栓塞，减少对正常肝组织的栓塞，也可降低HBV再激活率。

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