血小板衍生生长因子及其受体在结直肠癌中的作用

牛悦婷 陈 杰

结直肠癌(Colorector Cancer,CRC)是全世界常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和死亡率是癌症患者死亡的重要原因。CRC发病的病理生理过程极其复杂，同时又缺乏可靠的生物标记物，使其早期诊断较为困难。与其它肿瘤有所不同，腺瘤在CRC的发生发展中发挥着重要的作用，早期诊断并切除高度发育不良的腺瘤，可提高CRC治愈的可能性。因此，对于CRC的治疗早期诊断显得极为重要。就目前技术来看，大便潜血实验(Fectal Occult Blood Tests, FOBT)[1]是CRC常用的一项简单、经济的无创检测手段，但其特异性不高，无法满足现今的临床早期诊断需求[2]。肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)是癌症的新标志代表[3]，包括肿瘤细胞与基质、免疫细胞与内皮细胞之间的复杂合作。TME所包括的炎性细胞和炎性介质(如趋化因子和细胞因子)在CRC的进展中起着重要作用，单个细胞因子(例如生长因子)可以激活复杂分子级联信号，从而导致肿瘤的发生和发展。基于这一观点，肿

[作者单位] 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科，哈尔滨 150086

本文2018-01-17收到，2018-02-27修回

瘤血管生成和脉管系统重塑代表CRC激活的两个重要机制。近年来，血小板衍生生长因子(Platelet-derived Growth Factors，PDGFs)研究逐渐引起人们的关注，研究表明： PDGFs/血小板衍生生长因子受体(PDGFRs) 在多种肿瘤中存在不同程度的表达，并且其表达与肿瘤生长转移显著相关。因此，了解PDGFs/PDGFRs在CRC中的作用，或可为CRC的早期诊断和指导预后提供新的思路和方法。

1 PDGFs/PDGFRs 的生物学特性

1.1 PDGFs结构分型及其受体

在血管生成中，血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factors VEGF)的功能伴着PDGFs的激活。PDGFs的单体形式是无活性的，包括四种不同的多肽链(PDGF-A，PDGF-B，PDGF-C和PDGF-D)，这些多肽链通过二聚体化，由氨基酸二硫键与单体形式结合而产生生物学效应。PDGFs含有同型二聚体为PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC和PDGF-DD，以及异型二聚体PDGF-AB[4.5]。PDGFR同型二聚体和异型二聚体表现形式包括PDGFR(-αα，-ββ和-αβ)，PDGFs特异性结合同型二聚体和异二聚体PDGFR(-αα，-ββ和-αβ)来发挥其独特的细胞效应[6]。同型二聚体PDGFR-αα可被PDGF-DD除外的其它PDGFs活化；异二聚体PDGF-αβ可被除PDGF-AA之外的所有PDGFs异构体激活； PDGFR-ββ仅通过结合PDGF-BB和PDGF-DD激活从而发挥作用[7]。PDGFs/PDGFRs结合后激活下游作用因子如生长因子受体结合蛋白(Grb2)/鸟苷酸交换因子(SOS)、磷脂酰肌醇-3(PI3K)/蛋白激酶(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、c-JUN氨基末端激酶(JNK)、G蛋白调控因子(GAP)和信号转导和转录激活因子(STATs)途径，进一步启动并放大复合物Ras蛋白依赖型的MAPK细胞内信号(Ras)/有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP-kinase)号级联信号[8，9]，调控PDGF靶基因的转录。

1.2 PDGFs/PDGFRs的抗血管生成作用

血管的形成涉及促血管生成和抗血管生成因素之间的平衡以及多种信号通路之间的关系[9]。恶性肿瘤破坏了血管生成因子之间的平衡，称为“血管生成开关”，成为促进肿瘤生长以及增强肿瘤细胞营养供应的有利条件[4]。肿瘤细胞的血管生成在CRC

发展和传播中在有重要地位[9]。在肿瘤进展期间，缺氧条件促进关键血管生成因子如VEGF、PDGF、成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor，FGF)和转化生长因子(Transforming Growth Factor beta，TGFβ)以及缺氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1 HIF-1)的合成[10.11]，PDGFs的信号传导在肿瘤血管生成中的主要作用是招募周围细胞血管，促进血管生成因子的合成和血管内皮细胞的增殖，迁移和促进淋巴管生成以及淋巴转移[12-15]。不同信号通路的靶向抗血管生成疗法被认为是抗肿瘤治疗的希望，而血管的生成和发育需要在几个生长因子家族与其特异受体之间密切合作，由此了解受体级联信号传导即可为抗血管生成治疗提供帮助[16]。目前多数抗血管生成疗法针对的是VEGF/VEGFRs家族，但为了更好地控制肿瘤血管发生，PDGFs/PDGFRs也作为目标之一[16]。PDGFs信号拮抗剂的开发是基于PDGFs对于正常血管成熟和功能的影响，而在未成熟血管中PDGFs/PDGFRs的靶向机制尚未完全阐明。有研究表明[17]，在CRC发展中，PDGFs/PDGFRs在肿瘤血管生成中有促进作用，调节PDGFs/PDGFRs表达水平可能是一种更有效抗血管生成、侵袭和转移的疗法。其机制可能是通过诱导内皮细胞凋亡，从而降低血管通透性，减少肿瘤组织的血流量。当前，处于临床晚期研究阶段的多靶点抗血管生成剂包括：KDR酪氨酸激酶抑制剂(Cediranib)、多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂(Linifanib)、RTK抑制剂(TKI-258)多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(Dovitinib)、多酪氨酸激酶抑制剂(Lenvatinib)和VFGFR-2D三磷酸腺苷竞争性抑制剂(Brivanib)等药物，可抑制VEGFR，PDGFR和FGFR家族的多个成员[17]，其中的Cediranib证据相对较多，适应征广泛，包括CRC，胶质母细胞瘤，胆道癌和卵巢癌等[17]。

2 PDGFs/PDGFRs与CRC

2.1 PDGFs与CRC

2.1.1PDGF-AB：PDGF-AB是PDGFs/PDGFRs系统中调节细胞增殖和迁移的重要分子，包括对CRC细胞的调节[18]。 Mantur等[19]报道，PDGF-AB不仅在CRC患者的血液中升高，而且在其它肿瘤各个发展阶段血液PDGF-AB水平较对照组显着增加。Yu等[18]研究表明，PDGF-AB血液水平与肿瘤

分化程度成正相关，表明它们在肿瘤形成中有重要作用。并且与肿瘤活检相比，动态检测PDGF-AB血液水平的变化结果更容易获得。根据以上证据，有研究检验及追踪PDGF-AB在血液表达可作为早期非侵入性CRC评估以及CRC进展的有效手段之一。

2.1.2PDGF-AA：有研究证实，PDGF-AA在血管生成中发挥着重要作用，而且它的过度表达在多数实体器官的癌症促血管生成有关[20]。Holleran[21]等人研究发现在结直肠癌原发肿瘤的静脉血清中检测到PDGF-AA在肝转移患者中显著升高。更有Inanc[22]等在评估化疗治疗的转移性结直肠癌患者PDGF-AA在肿瘤血管生成和肿瘤生长以及其预后有作用，并且以上学者还发现PDGF-AA在部分缓解和病情稳定的患者中均显著降低。

2.1.3PDGF-BB：在猿猴肉瘤病毒致癌基因(v-sis)及Ras/MAP-激酶信号基因中，PDGF-BB的同源性结构在细胞存活、增殖和侵袭中起重要作用，因此，PDGF-BB被认为是癌基因在PDGFs/PDGFRs信号通路起作用[23]。有研究表明，PDGF-BB通过旁分泌形式来诱导血管形成[24]，同时刺激内皮细胞产生VEGF和FGF等，并招募内皮细胞生成血管[4]。Ito等[25]首次提到PDGF-BB在CRC发生中的作用，在人CRC细胞系中发现包括PDGF-BB等生长因子的多重表达。Kitadai等[26]研究表明，PDGF-BB的表达与PDGFR-β的过度表达同时发生，而与Duke阶段无关。Ionescu等[16]证实PDGF-BB与肿瘤分期的关联，CRC的Duke B、Duke C和Duke D期中，PDGF-BB的表达水平相似。

新近的研究表明，CRC中PDGF-BB的作用与肿瘤内周细胞增多有关[27]。在血管平滑肌细胞(VSMC)和周细胞均表达的PDGFR-β为PDGF-BB原始受体的同型二聚体[28]。Belizon等[29]发现腺瘤患者PDGF-BB水平显著升高，因此，将PDGF-BB血液水平作为诊断CRC的非侵入性生物标志物。

2.1.4PDGF-CC：PDGF-CC是有丝分裂因子，活性高于PDGF-AA，在间充质细胞中含量与PDGF-AB和PDGF-BB相当[30]。以往研究表明，PDGF-CC通过结合PDGFR-αα和内皮细胞中的PDGFR-αβ来促进血管形成[31]。Yamauchi等[32]的研究显示CRC肿瘤组织中PDGF-C mRNA的表达显著高

于相邻组织，转移性肿瘤组织中PDGF-C mRNA比非转移性组织高。此外，PDGF-CC的蛋白高表达与CRC临床病理特征以及预后之间存在显著相关性，即高水平的PDGF-CC蛋白可以预测手术后CRC的复发情况。在没有其它复发因素情况下，CRC患者PDGF-CC水平升高可能与强化佐剂化疗有关[33]。另外有研究表明PDGF-CC以旁路方式刺激肿瘤相关成纤维细胞，促进血管形成和肿瘤的发展[33]。与对照组相比，CRC血液中的PDGF-CC显著增加[34]，表明外周血PDGF-CC水平可能有助于早期诊断CRC。

2.1.5PDGF-DD：PDGF-DD作为上调因素作用于不同的肿瘤，但与CRC关系尚不明确[35]。

2.2 PDGFRs与CRC

PDGFRs家族信号传导的改变在CRC发生中具有重要作用，与CRC肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞中过度表达相关[4,36-39]。Wehler等[39]调查CRC患者的队列研究发现，PDGFR-α/β表达与淋巴传播显著相关。此外，Steller等[40]发现CRC中PDGFR-β的高表达与肿瘤转移的发生相关。Estevez garcia等[41]研究这些受体遗传多态性与CRC进展临床相关性，92例CRC样本中，PDGFR-β外显子19经常发现SNP(rs246395)，占58%，与增加的PDGF途径活化相关。Erben等[42]观察发现晚期CRC患者癌组织PDGFR-βmRNA表达较正常组织显著增加。

3 结语

PDGFs/PDGFRs在CRC中的过表达，参与肿瘤血管生成及肿瘤生长、侵袭和转移。CRC的发病与PDGF-AB和PDGF-CC血液水平显著相关；作为血管生成调节剂，PDGF-BB水平与肿瘤的严重程度相关。因此，PDGFs/PDGFRs可作为CRC诊断或判断预后的生物标志物，另外，PDGFs/PDGFRs在CRC肿瘤细胞血管的生成、侵袭和转移中有重要作用，相应的拮抗剂有望成为CRC治疗的新策略。

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本文作者简介：

牛悦婷(1990—)，女，汉族，硕士，主要从事妇科肿瘤的基础研究

参考文献

1 Wong CS, Chan CH, Cheung W, et al. Association between investigator-measured body-mass index and colorectal adenoma: a systematic review and meta-analysis of 168,201 subjects[J]. European Journal of Epidemiology, 2018, 33(1):1-12.

2 Rosalahallas A, Bhangu A, Blazeby J, et al. Global health trials methodological research agenda: results from a priority setting exercise[J]. Trials, 2018, 19(1):48.

3 Hanahan D, Coussens L M. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment[J]. Cancer Cell, 2012, 21(3):309-322

4 Fredriksson L, Li H, Eriksson U. The PDGF family: four gene products form five dimeric isoforms[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15(4):197-204.

5 Tol WA, Rees SJ, Tay AK, et al. Cohort profile: maternal mental health and child development in situations of past violent conflict and ongoing adversity: the DILI birth cohort study[J]. International Journal of Epidemiology, 2018, 47(1):17.

6 Tallquist M, Kazlauskas A. PDGF signaling in cells and mice[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15(4):205-213.

7 Cao Y. Multifarious functions of PDGFs and PDGFRs in tumor growth and metastasis[J]. Trends in Molecular Medicine, 2013, 19(8):460-473.

8 Yu X, Li W, Deng Q, et al. Neoalbaconol inhibits angiogenesis and tumor growth by suppressing EGFR-mediated VEGF production[J]. Mol Carcinog, 2017, 56(5):1 414—1 426.

9 Zakraoui O, Marcinkiewicz C, Aloui Z, et al. Lebein, a snake venom disintegrin, suppresses human colon cancer cells proliferation and tumor-induced angiogenesis through cell cycle arrest, apoptosis induction and inhibition of VEGF expression.[J]. Molecular Carcinogenesis, 2017, 56(1):18.

10 Mizukami Y, Kohgo Y, Chung DC. Hypoxia inducible factor-1-independent pathways in tumor angiogenesis[J]. Clinical Cancer Research 2007, 13(19):5 670-5 674.

11 Peterson JE, Jr JEI, Michel LV, et al. VEGF, PF4 and PDGF are elevated in platelets of colorectal cancer patients[J]. Angiogenesis, 2012, 15(2):265-273.

12 Xue Y, Lim S, Yang Y, et al. PDGF-BB modulates hematopoiesis and tumor angiogenesis by inducing erythropoietin production in stromal cells[J]. Nature Medicine, 2011, 18(1):100-110.

13 Cao R, Bjorndahl MA, Religa P, et al. PDGF-BB induces intratumoral lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis.[J]. Cancer Cell, 2006, 6(4):333-345.

14 Yu P, Wilhelm K, Dubrac A, et al. FGF-dependent metabolic control of vascular development[J]. Nature, 2017, 545(7 653):224-228.

15 De FS. Antiangiogenesis therapy: an update after the first decade[J]. Korean Journal of Internal Medicine, 2014, 29(1):1-11.

16 Ionescu C, Berindan-Neagoe I, Burz C, et al. The clinical implications of platelet derived growth factor B, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in colorectal cancer[J]. Journal of BOUN，2011, 16(2):274-276.

17 Zhao Y，Adjei AA.Targeting angiogenesis in cancer therapy: moving beyond vascular endothelial growth factor [J].Oncologist, 2015,20(6):660-673.

18 Yu JH, Kim JM, Kim JK, et al. Platelet-derived growth factor receptor α in hepatocellular carcinoma is a prognostic marker independent of underlying liver cirrhosis[J]. Oncotarget, 2017, 8(24):39 534-39 546.

19 Mantur M, Koper O, Snarska J, et al. Evaluation of PDGF-AB and sP-selectin concentrations in relation to platelet count in patients with colorectal cancer before and after surgical treatment[J]. Polskie Archiwum Medycyny Wewne trznej, 2008, 118(6):345-350.

20 Holleran G, Hall B, O'Regan M, et al. Expression of angiogenic factors in patients with sporadic small bowel angiodysplasia.[J]. Journal of Clinical Gastroenterology, 2015, 49(10):831.

21 Hong-Da, Yi-Fan, Peng, et al. High levels of serum platelet-derived growth factor-AA and human epidermal growth factor receptor-2 are predictors of colorectal cancer liver metastasis[J]. World Journal of Gastroenterology, 2017, 23(7):1 233-1 240.

22 Inanc M, Er O, Karaca H, et al. Prognostic value of tumor growth factor levels during chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer[J]. Medical Oncology, 2012, 29(5):3 119-3 124.

23 Walpole J, Mac Gabhann F, Peirce S M, et al. Agent-based computational model of retinal angiogenesis simulates microvascular network morphology as a function of pericyte coverage[J]. Microcirculation, 2017, 24(8):12 393.

24 Bower NI, Koltowska K, Picholthievend C, et al. Mural lymphatic endothelial cells regulate meningeal angiogenesis in the zebrafish.[J]. Nature Neuroscience, 2017, 20(6):774.

25 Ito M, Yoshida K, Kyo E, et al. Expression of several growth factors and their receptor genes in human colon carcinomas[J]. Virchows Archiv B, 1990, 59(1):173-178.

26 Kitadai Y, Sasaki T, Kuwai T, et al. Expression of activated platelet-derived growth factor receptor in stromal cells of human colon carcinomas is associated with metastatic potential[J]. International Journal of Cancer, 2006, 119(11):2 567-2 574.

27 Estevezgarcia P, Castano A, Martin AC, et al. PDGFRα/β and VEGFR2 polymorphisms in colorectal cancer: incidence and implications in clinical outcome[J]. Bmc Cancer, 2012, 12(1):514.

28 Liu F, Zhang Y, Men T, et al. Quantitative proteomic analysis of gastric cancer tissue reveals novel proteins in platelet-derived growth factor B signaling pathway[J]. Oncotarget, 2017, 8(13):22 059-22 075.

29 Belizon A, Balik E, Horst PK, et al. Platelet-derived growth factor (subtype BB) is elevated in patients with colorectal carcinoma[J]. Diseases of the Colon & Rectum, 2009, 52(6):1 166-1 171.

30 Anderberg C, Li H, Fredriksson L, et al. Paracrine signaling by platelet-derived growth factor-CC promotes tumor growth by recruitment of cancer-associated fibroblasts.[J]. Cancer Research, 2009, 69(1):369-378.

31 Yamaguchi K, Ando M, Ooki A, et al. Quality of life analysis in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with first-line cetuximab plus chemotherapy[J]. Clinical Colorectal Cancer, 2017, 16(2):e29.

32 Yamauchi S, Iida S, Ishiguro M, et al. Clinical significance of platelet-derived growth factor-C expression in colorectal cancer[J]. Journal of Cancer Therapy, 2014, 5(1):11-20.

33 Carmeliet P, Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis[J]. Nature, 2011, 473(7 347):298-307.

34 Griffioen AW, Mans LA, Graaf AMAD, et al. Rapid angiogenesis onset after discontinuation of sunitinib treatment of renal cell carcinoma patients[J]. Clinical Cancer Research, 2012, 18(14):3 961-3 971.

35 Cortez E, Gladh H, Braun S, et al. Functional malignant cell heterogeneity in pancreatic neuroendocrine tumors revealed by targeting of PDGF-DD[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2016, 113(7):E864.

36 Majumder S, Piguet AC, Dufour JF, et al. Study of the cellular mechanism of Sunitinib mediated inactivation of activated hepatic stellate cells and its implications in angiogenesis[J]. European Journal of Pharmacology, 2013, 705(1-3):86-95.

37 Appiah-Kubi K, Lan T, Wang Y, et al. Platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs) fusion genes involvement in hematological malignancies[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2017, 109:20-34.

38 Yu J, Ustach C, Kim HR. Platelet-derived growth factor signaling and human cancer.[J]. Journal of Biochemistry & Molecular Biology, 2003, 36(1):49-59.

39 Wehler TC, Frerichs K, Graf C, et al. PDGFRalpha/beta expression correlates with the metastatic behavior of human colorectal cancer: a possible rationale for a molecular targeting strategy.[J]. Oncology Reports, 2008, 19(3):697.

40 Steller E J, Raats DA, Koster J, et al. PDGFRB promotes liver metastasis formation of mesenchymal-like colorectal tumor cells.[J]. Neoplasia, 2013, 15(2):204.

41 Estevezgarcia P, Castano A, Martin AC, et al. PDGFRα/β and VEGFR2 polymorphisms in colorectal cancer: incidence and implications in clinical outcome[J]. BMC Cancer, 2012, 12(1):514.

42 Erben P, Horisberger K, Muessle B, et al. mRNA expression of platelet-derived growth factor receptor-beta and C-KIT: correlation with pathologic response to cetuximab-based chemoradiotherapy in patients with rectal cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008, 72(5):1 544-1 550.