正确认识系统性红斑狼疮肝脏受累的病理学谱*

郭茹茹 吕良敬()

在自身免疫性疾病中导致肝功能异常的疾病大致可归结为两大类[1]：器官特异性自身免疫性疾病[自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)]和系统性自身免疫性疾病本身累及肝脏[系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、系统性硬皮病(SSc)、抗心磷脂综合征(APS)等]。这两类疾病可同时或贯序发生于同一患者的病程中。SLE患者出现肝功能异常时[2-3]，同时合并AIH的比例高达2.7%～20%，约2.7%～15%的患者合并PBC。有学者甚至指出AIH可能是SLE患者累及肝脏的表现，但这两种疾病的发病机制尚不完全清楚。这些同时或贯序出现的肝功能异常均可归因于异常的免疫状态，但因原发疾病不同，在针对肝损伤的治疗中各有偏向。目前对SLE和AIH之间是否存在因果或包容关系存在很大争议，且肝脏的组织病理学变化各异，疾病的转归也因此大相径庭。

临床上AIH和SLE引起的肝损伤较为常见，因两者均好发于成年女性且部分临床表现和血清学结果相似而容易误诊，如两者均可表现出多关节肿痛、皮疹、高γ球蛋白血症、抗核抗体阳性、抗平滑肌抗体阳性、抗核糖核蛋白抗体阳性、抗心磷脂抗体阳性等[4-5]。1959年Mackay等[6]将AIH描述为狼疮样肝炎，且25%的AIH患者符合美国风湿病学会(ACR)制定的SLE诊断标准[7-9]，并对激素治疗敏感。但AIH和SLE归属于两类不同的疾病，疾病管理和预后存在极大差异。因此正确认识SLE累及肝脏的组织病理学谱对疾病的诊断、治疗和预后具有重要指导意义。

SLE性肝损伤的组织病理学谱缺乏特异性，可表现为肝细胞脂肪浸润、肝细胞坏死、萎缩、炎症细胞浸润等[10]，主要包括以下五种类型。

①门管区改变：门管区可涉及多种非特异性改变，包括门管区炎症、血管异常、界面性肝炎、慢性持续性肝炎、非特异性反应性肝炎、门管区纤维化、导管周围纤维化等[6,11-12]。其中门管区炎症最为常见，组织病理检查常显示轻中度炎症细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞，偶见嗜酸性粒细胞，但一般缺乏淋巴滤泡、胆管上皮细胞损伤、显著浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结形成等病理特征[11]。

②肝小叶改变：少部分SLE患者可见肝小叶病变，包括局部炎症、肝细胞水肿变性、脂肪变性、局灶性坏死[11-12]。其中脂肪变性是相对常见的病理改变，这可能与SLE患者长期接受激素治疗有关，甚至有学者认为这是SLE性肝损伤较为特异性的病理改变[2]。

③血管病变：SLE的主要病理改变为炎症反应和血管异常，全身受累器官的中小血管因免疫复合物的沉积而出现管壁炎症和坏死，导致局部组织缺血、器官功能障碍。SLE血管炎亦可引起肝脏损伤[13]，补体、抗原抗体复合物等沉积于肝脏血管从而导致肝功能异常。常见肝损伤的血管病理改变包括：肝淤血、门管区血管异常、血管瘤、紫癜样肝病、动脉炎、梗死、动脉瘤[14]。既往研究指出SLE性肝损伤病理结果中，76%为肝淤血、22%为动脉炎、11.5%为紫癜样肝病，血管瘤和肝结节性再生性增生均占5%[15]，1例患者发展为肝梗死。另有报道指出，肝结节性再生性增生在SLE性肝损伤患者中的发生率可高达43%[11]，部分伴有门管区轻中度炎症，甚至桥接纤维化。这可能与免疫复合物沉积于小血管导致闭塞性静脉炎有关。

④胆管相关的改变：此类型的病理报道在SLE性肝损伤中并不常见，既往个案报道提及的胆管相关改变包括胆汁淤积、胆管炎、导管周围纤维化、急性胆汁淤积性肝炎[7,12]。Runyon等[16]在SLE肝硬化患者中观察到一种少见的胆汁淤积类型，类似于微胆管胆汁淤积，这可能是肝细胞玫瑰花结的一种形式。

⑤晚期肝纤维化/肝硬化：既往认为SLE患者极少合并重症肝炎或肝衰竭。日本一项研究[15]显示SLE患者中2.4%合并慢性肝炎，1.1%进展为肝硬化。这些患者的病理学检查可见门管区纤维化、桥接纤维化[6,11]。

SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，可累及机体各器官。与狼疮肾炎的独特病理改变不同，SLE肝脏受累的组织病理学表现多样。临床上最为常见的改变是SLE并发亚临床肝病，发病率可高达80%[17]，表现为轻度肝酶异常升高，常见于活动期SLE患者。亚临床肝病随着SLE病情的控制以及对症处理后，可恢复正常，预后良好。但仍有8%～23%的SLE患者出现持续肝酶异常[18-19]，单纯依赖临床表现和血清学检查可能导致误诊。SLE性肝损伤的临床表现和血清学结果与AIH有较多相似的改变，使疾病的诊断、治疗和预后评估存在一定的困难。AIH患者肝脏组织学可见慢性活动性肝炎改变[7]，表现为门静脉周围淋巴细胞浸润、碎屑状坏死、界面性肝炎、小叶肝炎、肝细胞玫瑰花结形成，并常伴有密集的浆细胞浸润，而SLE性肝损伤则多为非特异性改变，可为上述五种病理表现中的任何一种或多种组合改变，可能狼疮性肝损伤中血管改变与疾病本身关系最为密切。与大多数SLE性肝损伤相比，AIH组织病理学进展较快，未经治疗的AIH预后较差，据报道5年生存率低于25%，10年生存率仅为10%[20]。

总之，SLE性肝损伤无论在临床表现、血清学检查和组织病理学谱与AIH均有一定的相似性，但两者的疾病管理和预后存在明显差异。SLE为多克隆疾病，机体内可产生大量不同类型的自身抗体，导致器官损害，免疫荧光检查结合组织病理学谱或许可发现SLE性肝损伤较为特异性的标记。临床中亟需新的标记物和更为特异性的组织病理学特征来明确疾病的诊断。

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