曲美他嗪在心血管疾病中的研究进展

吴珂菲 戚本玲刘丽华

曲美他嗪(Trimetazidine,TMZ)能够使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖，合成等量ATP能够降低高达11%需氧量，从而起到优化心肌能量代谢的作用。由于经典药物本身存在的副作用或对血流动力学的影响限制了其在临床中的运用。而TMZ弥补了经典药物的不足，且不影响心肌耗氧量或血流量,现就其在心血管疾病中的作用机制及临床研究进展做如下综述。

1 稳定型心绞痛与TMZ

在慢性稳定型心绞痛患者的标准治疗中，TMZ辅助治疗可以降低症状性和无症状性心肌缺血发生[1]。Ciapponi等[2]研究1 378例稳定型心绞痛，认为TMZ能够降低每周心绞痛发作次数、每周服用硝酸甘油剂量，改善运动时间及延长ST段下降1mm的运动时间。Danchin等[3]研究19 028例稳定型心绞痛表明与安慰剂相比，TMZ显著改善运动耐力、降低每周心绞痛发作次数。他汀类药物作为降低冠心病胆固醇的关键药物，其药物副作用明显，如可以引起骨骼肌损伤，其潜在机制为药物的能量代谢障碍。Song等[4]研究认为在冠心病患者心脏康复过程中，TMZ在不影响他汀类药物降脂作用前提下，通过缓解他汀类药物引起的骨骼肌损伤，保证了患者康复训练的积极性。

2 急性冠脉综合征与TMZ

2.1 肝素抗凝

急性冠状动脉综合征患者普遍使用肝素抗血栓治疗，然而它的使用,尤其是在缺血期间更不利于心肌能量代谢。标准量普通肝素可能通过增加游离脂肪酸(FFA)释放，降低冠状动脉疾病患者的缺血阈值。TMZ能够使急性冠状动脉综合征患者获益，可能是通过抑制FFA氧化及增强葡萄糖代谢来降低肝素的有害作用[5]。

2.2 冠状动脉微栓塞(CME)

急性冠脉综合征患者可自发引起CME，CME引发的短暂“无复流”或“缓慢血流”可能是急性心梗患者长期不良预后的独立预测因子。心肌细胞凋亡在CME诱导的心肌损伤中起着关键作用，抗凋亡疗法可以保护心脏免受CME诱导的心肌损伤，许多研究表明TMZ具有抑制心肌细胞凋亡的作用。CME伴随着Caspase-9激活，Caspase-9特异性抑制剂干预可显著降低心肌细胞凋亡并改善CME心脏功能。TMZ预处理能够显著降低CME猪模型中Caspase-9和Caspase-3的表达水平[6],从而起到改善CME时的心脏功能。

2.3 缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤可能引起微循环不足致游离皮瓣手术期间局部皮瓣丧失，Petrovics等[7]以大鼠腹壁皮瓣为模型，将腹壁浅血管钳夹6h后再灌注24h，与未治疗的缺血组相比，TMZ治疗组炎症反应和氧化应激明显减弱，提示TMZ在未来的游离组织移植，再植以及血运重建方面有着广阔的应用前景。

虽然目前的药物治疗、冠状动脉搭桥手术(CABG)、经皮介入治疗(PCI)能改善冠心病的预后，但有研究表明再灌注损伤占最终梗死面积的50%[8]，TMZ通过增强肌膜的机械阻力来保护心肌细胞免受急性心肌梗死再灌注损伤[9]，减少梗死面积。Liu 等[10]研究认为TMZ通过激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路减弱心肌缺血再灌注损伤，减少小鼠心肌梗死面积。TMZ还可以上调Akt信号活性，导致Bax/Bcl-2比例降低、Caspase-3表达下降，最终降低缺血再灌注诱导的细胞凋亡[11]。

有研究表明如果在缺血再灌注期间刺激葡萄糖氧化，可使心脏代谢效率显著增加，导致相应心脏功能的改善及较小的心肌损伤[5]，起到保护心肌的作用。但Cavar M等[12]测量冠心病患者冠脉搭桥术中获得的左心室纤维发现，TMZ治疗作用并不是通过改变左心室纤维中线粒体的脂肪酸氧化和碳水化合物氧化，这与TMZ普遍接受的作用机制—其临床有益效应归因于更有效地利用葡萄糖相矛盾。尽管对TMZ的作用机制存在分歧，但其临床疗效毋容置疑。此外，TMZ还能减弱糖尿病大鼠再灌注诱发的心律失常[13]。

3 糖尿病性心肌病与TMZ

糖尿病性心肌病由于胰岛素作用不足引起脂肪分解增加，2型糖尿病偏向于游离脂肪酸(FAAs)作为能量底物。研究表明长时间暴露于脂肪酸使AMPK活化受阻。在大多数组织中，AMPK作为“燃料传感器”是碳水化合物和脂肪代谢的关键调节剂。TMZ通过激活AMPK抑制乙酰辅酶A羧化酶-α[14]，抑制脂肪酸合成，从而有利于糖尿病心肌病患者。此外，TMZ作为脂质可渗透过渡金属螯合剂，具有强大的间接抗氧化能力[15]。还有临床研究显示，短期TMZ治疗尽管未能改变糖尿病性心肌病患者心肌灌注状况，但能改善患者左心室收缩功能[16]。Zhang等[17]研究也表明早期应用TMZ有益于糖尿病性心肌病患者治疗，其作用机制主要通过抑制心肌纤维化、心肌细胞凋亡及增强自噬。推测在糖尿病早期阶段应用TMZ可能是预防糖尿病性心肌病的良好选择。

4 心力衰竭与TMZ

4.1 优化心衰心肌能量代谢

心衰的进展与糖脂代谢紧密相关。在心衰早期，游离脂肪酸的利用率降低，葡萄糖利用率增加，这种代谢重塑有助于延缓心衰进展、改善预后[18]。在心衰进展过程中伴有碳水化合物氧化受损、脂肪酸氧化率增高。在心衰末期出现严重的代谢障碍，葡萄糖、游离脂肪酸的利用率缓慢下降[19]。TMZ在氧气消耗和能量产生方面更具优势而使心衰患者获益。

4.2 改善心室功能

TMZ通过维持细胞内磷酸肌酸(PCr)和ATP的水平，改善慢性心衰PCr /ATP低比例，从而提高线粒体氧化磷酸化和磷酸肌酸再合成，减少细胞内酸中毒、钙超载、细胞凋亡以及缺血诱导的自由基损伤，进一步改善心肌收缩功能[20]。TMZ还可以改善右心衰的心脏功能，其作用机制可能不仅仅在于优化能量代谢，也与其抗凋亡作用有关。已有研究表明TMZ通过调控miR-21表达发挥抗凋亡作用[21]。

4.3 TMZ对心力衰竭临床结局的影响

临床研究对TMZ能否降低死亡率、改善运动时间存在分歧。Zhou 等[22]研究认为TMZ辅助治疗慢性心衰未能改善患者运动持续时间、降低全因死亡率。Zhang 等[23]研究认为TMZ辅助治疗未能降低慢性心衰患者的全因死亡率，但增加LVEF和总运动时间。但是，Fragasso 等[24]研究得出不一致的结论，认为TMZ能够有效降低心衰患者的全因死亡率，增加无事件生存期。二者不一致的原因还有待进一步分析。TMZ还可能有效降低慢性心衰患者心血管疾病的发病率和死亡率[24]。

此外，TMZ治疗可以显著降低慢性心衰患者的BNP和CRP水平[22]，改善左心室功能、NYHA分级[24],改善左心室重塑[23]。

4.4 改善心力衰竭的作用机制

对于慢性非缺血性心衰患者心脏脂肪酸氧化(FAO)，直接测量显示游离脂肪酸的摄入量没有发生变化，TMZ干预只减少10%的游离脂肪酸摄入，这一发现挑战了TMZ的作用主要是抑制FAO的概念。有研究表明TMZ可能通过调节线粒体功能保护心脏[25]。TMZ干预线粒体膜上的TMZ结合位点可以恢复线粒体功能[26]。缺氧时，TMZ与细胞膜上的通透性蛋白结合，导致细胞膜失活，从而消除钙离子引起的线粒体肿胀[27]。

5 心肌纤维化与TMZ

压力负荷超载激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),致使循环系统和局部心肌血管紧张素II(AngⅡ)升高,AngⅡ增加心肌中多种促纤维化因子的分泌(如TGF-β1),激活成纤维细胞,并增加胶原合成,加速心肌纤维化，在心肌纤维化过程中起着重要作用。另一因子是结缔组织生长因子(CTGF),它能刺激成纤维细胞增殖分化、增加细胞外基质合成，有证据[28]表明TMZ通过调节局部重要因子活性(如AngⅡ和TGF-β1)来抑制心肌纤维化。TMZ主要通过NADPH氧化酶-ROS-CTGF信号通路抗心肌纤维化，能够抑制Ang II诱导的心脏成纤维细胞增殖过程中的ROS形成。此外，TMZ还可通过抑制ERK和p38MAPK磷酸化而降低心肌纤维化[17]。

6 展望

TMZ可能有一些罕见的不良反应如帕金森综合症、轻度的胃肠道功能紊乱等，但这些症状是可逆的、可以耐受的。TMZ对临床的有益作用其机制不仅仅在于使心肌转向更有效地利用葡萄糖，可能也涉及线粒体功能的调节。总之，随着对TMZ使心血管疾病患者获益机制研究的不断深入，将会为TMZ带来更为广阔的应用前景。

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