帕金森病外周血生物标记物的研究及评价

陈昱升 (江苏省徐州医科大学,江苏徐州221000)

0 引言

帕金森症在临床上较为常见,属于高发性中老年人神经系统变性疾病,青年家族病例亦有报道,其中,外伤、情绪低落、过度劳累、寒冷均可致病。该症最早由英国医生James Parkinson在1817率先描述；统计临床资料表明,65岁以上的老年人群患病率为2%。截肢目前为止,我国的帕金森病患者人数已超过200万［1］。该症多见于50岁后发病,男性发病率稍高于女性,起病缓慢,病情逐渐进展；且临床症状主要分为三类：即静止性震颤,明显表现为手抖、肌强直、运动迟缓等症状。其中以震颤最为常见,依次表现为步行障碍、肌强直及运动迟缓；症状多从一侧的上肢开始,逐渐进展到同侧下肢、对侧上肢及下肢。患者感受到的最早的不适可能是肢体震颤和僵硬。但其发病机制尚未完全明确,现存发病机制无法进行单独解释,因此,临床上普遍认定为是多种因素所共同作用的结果。因外周血研究技术的逐渐成熟,本次研究综合近年来帕金森病外周血生物标记物进行研究分析,现将研究结果汇总如下。

1 氧化应激与蛋白质聚集

帕金森病的病理研究发现,其并发因素与自身机体的高氧化应激状态存在较大的关联性,通常情况下,其氧化应激产物越高,其抗氧化物质的浓度则越低。相关文献资料显示,帕金森病患者外周血白细胞8-羟基脱氧鸟苷与血浆丙二醛水平在升高的过程中时,受多种因素影响,其红细胞谷胱甘肽过氧化酶呈显著的降低趋势,可见,其氧化应激产物与抗氧化物质的浓度呈负相关。同时,针对帕金森病患者进行8-羟基脱氧鸟苷水平分析可见,其在帕金森病患者的各个阶段,水平变化幅度较大,且均呈降低趋势,与此同时,其丙二醛却只在早期存在一定程度的升高,由此可证明,丙二醛在病理诊断的过程中尚无法作为有效的参考指标,但在早期诊断中,可适当参考其变化趋势,结合8-羟基脱氧鸟苷与抗氧化物质浓度水平进行综合对比；在机体氧化应激反应的过程中,DJ-1的作用机制尚不明确,通过生物实验发现,小鼠模型的红细胞水平存在异常反应,其中,氧化型DJ-1蛋白存在明显上升的趋势,但联合其他指标建立对比曲线图发现,其综合性对比结果无明显关联性,因此可证明,DJ-1蛋白检测的结果,与机体抗氧化应激水平之间无明显关联［2］。随着病情进展,其病症反应持续加重,持续发生高反应效果的血清血红素加氧酶可反映出,其中可见慢性氧化应激状态；另外,通过对比人体中的固有抗氧化物质可发现,大多数物质均可证明其慢性氧化应激状态,如尿酸,在帕金森病患者的研究过程中,其血清中尿酸含量相较于正常水平明显降低,但其中受到性别差异的影响,水平存在较大的差异,经临床分析及多种研究资料佐证,男性患者尿酸值变化情况明显高于女性,同时,尿酸值的异常升高,还将导致壳核多巴胺能神经元缺失情况持续改善,具有较为敏感的反应效果［3］。

2 线粒体功能障碍

线粒体是真核细胞的一种细胞器,其具备完整的基因组,线粒体内的DNA,可参与蛋白质的合成、转录、复制等过程,因此在临床上具有较高的研究价值,被称为细胞能量的“引擎”；相关研究证明,帕金森病患者血小板中NADH脱氢酶活性与正常人水平相比显著降低,但琥玻酸脱氢酶水平无明显异常,由此可确定NADH脱氢酶活性与琥玻酸脱氢酶水平无明显相关性联系,同时,因人体线粒体基因DNA没有内含子,几乎每一对核苷酸都参与一个基因的组成,且有许多基因的序列是重叠的；在帕金森患者的淋巴细胞中,其线粒体复合体Ⅰ+Ⅲ复合体及Ⅳ活性呈下降趋势,且不具备相关性,因此可证实,血小板线粒体功能,在针对帕金森病的生物学标记物研究中仍旧缺乏一定的判定依据,无法将其作为确定性参考指标,有待于临床上做进一步研究［4］。

3 非特异性标记物

虽然帕金森病患者的特异性标记物在执行病理诊断及治疗的过程中占有极为重要的比重,但针对病情变化的监测与病情严重程度的判定,同样具有十分迫切的需求；临床研究已经证实,C反应蛋白具有提示炎症急性期的作用,其作为一种高灵敏度、高特异性、重复性好的定量测定方法,在病理研究过程中发现,帕金森病患者选择性多巴胺神经元损伤与人体免疫系统的特异性具有高度吻合性,由此可证明,帕金森病与免疫异常之间存在极为密切的联系,同时,外周血淋巴细胞的多巴胺转运过程中,其多巴胺转运蛋白的免疫反应存在明显升高趋势,进一步确定,帕金森患者的神经传导速度相较于正常人处于较慢阶段,同时存在一定的损伤［5］。结合临床研究现状发现,帕金森患者具有胰岛素及S100B蛋白免疫受体等问题均已被临床证实；由此,患者自身免疫功能将间接导致机体内环境变化,引起微循环紊乱,从而在一定程度上加重病情。另外,在面对炎症反应的研究过程中,尚未取得有效突破,临床上针对帕金森患者与炎症反应的关系尚未确定,但其中血清IL-6水平有升高的倾向,与此同时,通过反复试验发现,其血清含量与帕金森患者的严重程度并无直接关联,虽迟发型帕金森病与血清可溶性肿瘤坏死因子具有一定间接的联系,但尚无法确定其能够左右病情进程。BDNF、GNDF、EGF等均为临床上十分常见的神经保护因子,该类因子在患者神经元的生长过程中扮演着十分重要的角色,可有效促使其生长发育［6］。经病理研究发现,帕金森患者BDNF、GNDF、EGF等因子相较于正常人均有不同程度的损伤,其中以EGF水平最为明显,通过研究分析普遍认为,其与患者认知功能的缺失存在直接关联,但针对其血管内皮因子的研究却未发现其相关性变化,同时,BDNF是保障多巴胺转运的关键,HGF是保障未成熟神经元的重要因子,在多种生长因素的迁移与生存过程中均具有十分显著的效果,因此,该类因子在病理分析中具有较高的敏感度,可将其作为临床病理诊断的参考依据,以便于临床上尽早确诊病情,降低病情恶化风险。

4 生物组学

生物组学具有高效、快速、精确、通量性优良等临床特点,也是生物学标记物发展的未来,但在现阶段,其技术较为复杂,同时其造价昂贵,在一定程度上限制了自身发展。与此同时,代谢组学的应用不断得到重视,其能够通过库伦阵列地爱你化学检测、高效液相色谱检测等方式,检出帕金森患者尿酸、8-羟基脱氧鸟苷等敏感因素。同时,金属组学可通过连锁图谱分析模式,检测机体内多种元素与帕金森病的关联,其中发现,铝、铁、锰、锌等元素与帕金森病的表现最为密切。

5 帕金森病外周血生物标志物研究进展分析

5.1 多巴胺能够递质相关生物分子 多巴胺是人体的重要神经物质,其与人体的运动、认知功能等多种行为关联密切,同时与其内分泌调节功能存在一定联系,多巴胺的本质是一种中枢神经递质,通过作用于靶细胞上的多巴胺受体,能够发挥相应的效果。现代研究证实,多巴胺转运体由12个跨膜区所构成,其能够给为再摄取突触间隙的多巴胺从而限制多巴胺能受体激活时间,中止神经细胞之间的信息传递。相关

研究显示,未接受药物治疗或多巴胺受体激动剂治疗的PD患者PBL多巴胺含量显著低于正常水平；同时,上个世纪临床上即已通过单光子反射计算机断层成像技术证实了PD患者纹状体DAT减少,因此可有利于早期PD患者的进一步诊；另外,近年来有相关研究发现,接受左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗的PD患者PBL与纹状体上的DAT表达高度相关,继而对药物针对ADT表达的调节作用研究可发现多巴胺受体激动剂促使PD患者PBL上DAT表达减少效果,侧面否定了左旋多巴的此种功能。

5.2 胆碱能递质相关生物分析 纹状体中多巴胺与乙酰胆碱是最为重要的两大地址系统的功能,其相互抵抗,二者之间存在十分微妙的平衡,同时对基底节运动功能提供着重要的调节效果；而临床研究证实,PD患者纹状体多巴胺含量明显降低,从而影响一下你单间系统,知识肌张力增高,动作减少,从而在一定程度上左右病情。同时胆碱酯酶水解失活的影响,PD患者额叶与尾状核的毒蕈碱性受体增加,但脑桥被盖被外侧核、伏隔核及黑质无变化；同时PD患者额叶、颞叶、顶叶及海马、尾状核等的烟碱型受体水平明显降低；因此深入分析需结合该类受体的含量与疾病的严重程度。

5.3 腺苷受体 腺苷受体包括A1、A2A、A2B及A3四中亚型,其均为G蛋白受体,A1与A3受体可在一定程度上抑制环磷酸腺苷,A2A与A2B可在一定程度上刺激腺苷酸环化酶,同时诱导环磷酸腺苷水平激增,几种受体中A2A与PD患者的病情发展联系最为紧密,能够有效降低患者多巴胺与D2受体的亲和力,引发不同程度的D2受体反向作用效果,近年来相关研究发现,PD患者豆状核壳A2A受体密度显著增加,因此可证实,疾病严重程度与A2A受体的增加高度相关,患者受体在淋巴细胞膜上的密度越高,其导致多种临床并发症的风险便同时提升,可根据其水平变化情况,判断疾病严重程度,具有较为直观的诊断价值。

6 结束语

综上所述,帕金森病的病理表现十分复杂,其致病因素与机体多种因素高度相关,外周血生物标记物在临床诊疗过程中效果显著,分析氧化应激与蛋白质聚集、线粒体功能障碍、非特异性标记物、生物组学的内在联系与相关性指标,可有效完善临床研究成果,为早期临床诊疗提供更加全面的参考价值。