非创伤性股骨头坏死治疗进展

毛文文，茹江英 (扬州大学附属医院,江苏扬州225000)

0 引言

国际骨科循环学会(Association Research Circulation Osseous,ARCO)及美国骨科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS)将股骨头坏死(osteonecrosis of the femeral head,ONFH)定义为：因股骨头血供中断或受损,引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复,继而导致股骨头结构改变,股骨头塌陷,引起患者关节疼痛,关节功能障碍的疾病,是骨科领域常见的难治性疾病［1］。非创伤性ONFH的病因和发病机制尚不清楚,但可以归因于血管损伤,脂质代谢改变或形成脂肪栓子,发生骨细胞死亡,已发生ONFH,在镜下可见广泛的纤维化区域、狭窄的骨小梁、阻塞或有血凝块的血管、肥厚的脂肪细胞、骨螯合、还有小细胞和固缩核［2］。此外,多年来研究明确了非创伤性ONFH的很多危险因素如：栓塞、吸烟、皮质类固醇及酒精滥用、血红蛋白病、高压暴露、自身免疫疾病、抗肿瘤化疗、戈谢氏病和沉箱病等［3］。美国的一项ONFH患病人数统计,每年约有15 000～20 000人新确诊例,其中约75%的病患变现为双侧股骨头均受累,并且因ONFH而行股骨头置换手术的数量在总数中约占5～12%。绝大多数无症状患者和约85%有髋部疼痛症状患者行保守治疗的,发生股骨头塌陷的可能性高达67%,并且约80%的病患者会在发病的4年内致股骨头塌陷和髋骨关节炎,此时多只能行髋关节置换手术［4］。然而,因为ONFH患者的平均年龄在20～40岁之间,人工关节假体植入物的预期使用寿命远远达不到相应使用的要求时间,对于年轻患者来说,需要一次甚至多次翻修,带来了巨大的精神与经济负担。因此,联合保留关节的治疗是目前的首选［5］。

1 分期

Ficat和Arlet系统是ONFH的第一个分类系统,该系统包括四个阶段。Ⅰ期患者无明显症状,常规放射学检查多为正常,可表现为骨显像时示踪剂的摄取增加。II期代表修复阶段,并且在股骨头变平之前可以观察到一些弥漫性硬化和囊性病变。III期的特征是软骨下骨折(新月征)。第四阶段涉及股骨头解剖球形度的丧失以及股骨头塌陷和关节破坏的发生。这种损伤导致进一步的进行性退变,例如骨关节炎和髋臼退化。该系统存在一些缺点,如各个阶段的描述较为模糊和重叠,并且不能够定量病变的大小［6］。

Steinberg系统是基于Ficat和Arlet系统建立的,其重要的修改为将磁共振成像结果纳入并分为七个阶段,该系统首次将病变测量的大小作为分期依据［7］。

ARCO系统源于Steinberg分期,多年来已经进行了多次修订。它依赖于X线,CT,MRI多种成像方式来进一步评估骨坏死的严重程度,另外日本分型(JIC)近年来不断得到关注,它根据坏死部位与髋臼的负重区域相对位置来分类,由此可以很好的作为骨坏死的进展预测因素［8］。

2 治疗方案

治疗ONFH的目的是尽可能地缓解疼痛并保护股骨头,而最佳治疗方案应基于ONFH的适当分类系统。但是对于治疗ONFH,在诊断方法,分期和各种治疗方案的适应症方面缺乏共识。目前较为认可的是将症状,影像学,病变的大小和位置以及关节软骨受累和股骨头凹陷的情况综合考虑以找到最优的个体化治疗方案［9］。

3 非手术治疗

ONFH的非手术治疗包括限制负重,药物、生物及物理治疗方式。目标是改善髋关节功能,缓解疼痛,防止影像学进展为软骨下骨折和塌陷,并使坏死病变愈合。

减少患肢负重和限制活动--当骨坏死病变＜15%并且坏死区位于股骨头内侧时,使用手杖,拐杖或助行器限制负重在髋关节早期阶段(Ficat和Arlet阶段-I和II)是有效的。Mont等人系统评价基于限制性负重治疗的21项研究(n＝819名患者),并且在34个月后22%的患者中观察到令人满意的临床结果(无需进一步手术)。74%的患者出现放射学进展［10］。在今日看来种方式多只作为其他治疗方式的辅助手段。

双膦酸盐--抑制骨坏死病变部位的破骨细胞活动,从而促进骨愈合。它可以防止早期髋关节软骨下骨折或塌陷的发生,并且在已经发生塌陷的晚期条件时,延迟了全髋关节置换术(THA)的时间。Agarwala等对使用双膦酸盐的患者(10毫克/天或70毫克/周)平均随访4年,Ficat一期的12.6%(215髋中的27髋)和第二期的55.8%(髋关节中的72髋)的患者出现股骨头塌陷等影像学进展［11］。Lai等对Steinberg 2期的患者一项随机对照试验中双膦酸盐组29髋塌陷2例和对照组(安慰剂)25髋塌陷19例。治疗组中14%的患者观察到放射学进展,而安慰剂组为80%［12］。根据目前的证据,在I期,II期和 III期(Steinberg分类),ONFH患者中的双膦酸盐可以按照每周70mg的剂量使用3年。

抗凝血剂,他汀类药物和其他血管扩张剂--低纤维蛋白溶解和血栓形成导致静脉淤滞和动脉血流减少,从而使得骨内压增加和骨细胞缺氧性死亡被认为是骨坏死的主要原因。而降血脂药物对于那些因类固醇诱导的ONFH可以降低股骨头的脂肪含量,减轻骨皮质内的压力。但是目前需要更多的研究来进一步佐证,目前可以尝试早期作为预防剂使用。

体外冲击波及脉冲电磁疗法治疗—对于ONFH患者获益的确切机制仍然未知,然而目前研究认为体外冲击波可以通过刺激血管生成生长因子和成骨细胞的表达来增强新血管形成和诱导新骨形成。Massari等回顾了76髋在Ficat I-II期的患者行脉冲电磁疗法72髋在随访的二年均未进展至III期［13］。但是由于相关报道较少,随访时间较短需要进一步的研究来探索其在早期ONFH的潜在作用。

高压氧--改善氧合作用,通过引起血管收缩减少水肿,并诱导血管生成,从而使骨内压降低和微循环得改善。Camporesi等对随机接受30个治疗剂量的高压氧或高压空气共6周的19名患者的研究中随访7年,所有患者均有髋部疼痛症状的改善,在随访期间所有患者均未行THA［14］。同样由于相关报道的临床数据有限,在ONFH中使用高压氧治疗其效果仍是有争议的。

4 手术治疗

髓芯减压(core decompression,CD)是治疗早期ONFH最常用的外科手术。通过刺激钻孔通道中的血管生成反应来增强坏死区域的新骨蠕动替代过程,从而恢复或改善血管流动以防止进一步的缺血发作和进行性骨梗塞［15］。 Mont等［16］的临床研究报告显示,该手术的成功率在≥5年的随访中达到70%而无需额外手术。但是在减压治疗的成功与否在很大程度上依赖于病因和影像学参数,如病变大小,位置或病变的塌陷情况。在2～7年随访的多项研究中,进CD得总体成功率在40%～80%之间变化。与传统在使用8～10 mm的环钻去除坏死骨组织相比,近年来衍生出使用3.2毫米针的多钻孔技术,并且其减压效果与传统手术相比无明显差异［17］。

随着外科手术技术及理念的提高,骨组织工程的飞速发展和单纯减压手术临床报道效果不一致性较大,对于早期ONFH的治疗方式多是CD与其他外科手术技术的联合治疗。许多研究人员探索了CD与刺激和促进骨再生(即人工骨,金属钽棒、羟基磷灰石、同种异体骨、自体腓骨,髂骨或骨生长因子和富含干细胞(MSC)的自体骨髓)的组合,以获得比单独CD更好的治疗效果。异体或自体骨移植(取自髂骨,腓骨或胫骨的皮质支撑移植物；取自大转子和股骨近端的松质骨移植物)填充钻孔通道不仅提供软骨下结构的机械支撑,而且还作为新生骨组织长入修复手架［18］。以自由血管化腓骨移植(FVFG)为例,通过去除软骨下坏死骨组织,降低骨内压力,用髂嵴骨填充间隙,吻合移植血管化的腓骨移植物。这种显微外科技术的基本原理是为新的软骨下成骨提供足够的血运重建,同时提供股骨头的适当机械支撑。Fontecha等［19］对FVFG治疗ONFH患者随访4年,平均髋关节功能评分从37.2增加到92.3。另外利用SPECT/CT骨显像评估移植骨生存能力及股骨头内坏死骨组织变化,在术后2周即观察到在股骨颈移植处放射性示踪剂摄取增加,术后6月观察到软骨下示踪剂影,表明FVFG具有恢复股骨头软骨下骨移植的能力。我国学者还专门进行了一项随机临床试验比较自由血管化腓骨移植与单纯核心减压改善血管性能,术后36月时SPECT/CT测量的血管分布单纯减压组低于腓骨移植［(57%±4%)对(91%±3%)］,髋关节功能评分上为(68±5)对(82±3),MRI结果显示减压组43%出现影像学进展,腓骨移植组仅10%,表明对于ONFH患者血管化腓骨移植手术效果优于单纯核心减压［20］。

间充质干细胞(MSC)具有分化为成骨细胞,内皮祖细胞和成血管细胞的潜力,有助于修复骨坏死区域。有研究比较了核心减压联合干细胞植入与与单纯核心减压治疗早期ONFH患者,随访4年发现单纯减压组40.8%的患者有影像学进展,49%的患者在末次随访时已行关节置换手术,干细胞组则为38.8%与28.3%,进一步证实了ONFH的早期阶段将MSC植入股骨头会降低 THA 转化率［21］。 Calori等［22］还通过减压术结合重组BMP-7(骨形态发生蛋白),BMSCs和同种异体骨移植减压后的隧道,在四年期间随访了38例(40髋)ONFH患者,33/38(87%)患者未出现临床和影像学上的进展。但是干细胞治疗也面临许多问题,例如尽管许多研究报告了阳性结果,但尚不清楚干细胞植入是否能够真正改变ONFH发生发展过程。此外,尚未确定发挥有效作用干细胞的数量。植入骨坏死区域的血管分布减少将使局部环境对干细胞的存活更加不利,为了延长植入细胞的存活期,植入部位的快速血管化是必要的。为了证明干细胞植入的作用方式,还需要稳健的动物模型来跟踪植入的细胞,并观察它们的治疗效果。对于骨再生,需要更多证据来证实干细胞治疗在阻止ONFH进展方面的有效性［23］。

陶瓷和生物玻璃植入物也广泛用于骨外科修复,其主要成分为羟基磷灰石,本身是正常骨组织骨盐的主要成分,故其具有优异的生物相容性具有优异的生物相容性(即支持正常细胞活性的能力,包括分子信号系统,对宿主组织没有任何局部和系统的毒性作用)和骨传导性(允许骨细胞附着、迁移和生长),并且其相关衍生物不引起细胞毒性作用,具备的孔隙结构有利于营养物质和骨生长必要成分的输送,以及细胞代谢废物的排除,并且微小孔隙会引起各种内源性骨生长因子在内孔表面的高度吸附和积累,刺激间充质干细胞分化进入成骨细胞,进一步促进发挥骨诱导活性［24］。 Yang 等［25］利用 CD 与纳米羟基磷灰石/聚酰胺66(N-HA/PA66)相结合治疗的29例(38髋)平均随访(21.78±8.46)个月患者髋关节功能评分提高27.19±2.75分,仅21.05%(8/38)的髋部在负重区域表现出股骨头塌陷或加重塌陷,并行关节置换手术治疗。然而这些材料的脆性和缓慢降解速率是其使用的缺点,限制了其更广泛的使用［26］。

金属作为植入材料,如钽棒具有优异的机械性能和高度多孔隙结构(孔隙率＞80%)表面,可作为生长因子,血管生成因子递送的通道,还避免了使用同种异体移植物和自体移植物感染性并发症和供体部位继发性病变的风险,此外,它具有与天然骨骼相似的弹性模量,可最大限度地减少应力遮挡［27］。Hu等［28］采用实时CT精确定位辅助钻孔减压联合多孔钽棒植入法对24名Ⅰ－Ⅱ期ONFH患者(ARCO分期)(29髋),在术后的第36月时髋关节功能评分仍可达88.28分(术前平均仅73.78分),仅2例患者出现股骨头坏死区域的进展。但是钽棒缺乏组织粘附性和较低的降解速率导致后期行THA时原移植物取出困难,且出血量较原发性ONFH直接行关节置换手术的患者明显增多,部分患者可能会因钽棒无法取出而永久植入体内。另外由于金属由于磨损、腐蚀产生的金属离子积聚会产生毒性反应的风险［29］。虽然髓芯减压对ONFH的治疗效果值得肯定,但仅限于在预塌陷阶段进行,对于那些已经发生塌陷或股骨头失去球形结构坏死累及髋臼的阶段,其效果多并不理想。

股骨近端截骨术—是由Sugioka于1972年发明,并于1978年首次临床报道。基本原则是将坏死的股骨头旋转至非承重区域,并将头部未发生塌陷或坏死的部分转移至承重区域,这个过程可以改变生物力学效应,降低静脉高压和髓内压。主要有两种类型：经股动脉旋转截骨术和股骨转子间内翻或外翻截骨术,据既往研究报道,这些截骨术的成功率在70%至93%之间［30］。 Toshiaki等［31］通过对93 例 102 髋行股骨转子间内翻截骨术(CVO)随访近10年发现仅仅11髋转换为THA,股骨头10年生存率可达91.0%,并提出术后负重区完整关节面比(股骨头转位后完整关节面/髋臼负重表面)＜33%,股骨头坏死中心边缘(CE)角＜25°为保头失败的独立因素。Kazuhiko等还对不同分期(基于ARCO分期)下行股骨转子间截骨术预后随访约12.2年发现3A期的生存率为90.0%,3B期为85.7%,3C期为50.0%,第4期为0%［32］。但是由于其手术过程复杂(以前旋转截骨术为例,图1),临床可重复性较差,既往报道大多未将该技术从未与其他治疗方法进行系统性的比较,因此很难确定该技术优越性。另外最新的一项荟萃分析发现经股骨近端截骨术后的患者再行髋关节置换手术的出血量,手术时长,关节假体偏位率均高于普通患者,而在脱位率及髋关节功能评分上无明显差异［33］。目前较为认可的该手术方式的适应症为：①年龄＜45岁；②未接受长期类固醇治疗；③骨关节炎变化最小；④坏死角较小；⑤没有髋臼受累［34］。

ARO包括3个截骨术：①大转子截骨；②股骨转子间截骨(平行四边形),垂直于颈部轴线(黑色虚线),穿过上,下内侧；③小转子向下旋转至股骨转子间截骨的下内侧。在这些截骨术后,股骨的近端片段围绕颈部轴线(黑色虚线)向前旋转(箭头),以将完整的健康区域转置为负重区域,导致坏死区域(箭头)转移至一个非负重区域(图1A)。从ARO后左侧股骨的横向视图,可以看到转子区域(黑色箭头)［35］(图 1B)。

A：ARO期间左侧股骨的后视图；B：ARO后左侧股骨的横向视图

髋关节成形术--所有其他治疗方式都失败时,或者继发于晚期塌陷的髋关节炎的ONFH患者可能需要髋关节置换手术(THR)治疗。THR也被认为是ONFH治疗的最后手段,然而非创伤性ONFH患者相当一部分是年轻人,不仅对髋关节功能的需求很高,并且由于人工髋关节假体有一定的使用寿命,在这些年轻患者中很可能后期需要翻修手术。目前髋关节成形术主要包括股骨头表面置换术,半髋置换术和全髋关节置换术。近年来因表面置换术易致髋臼突出、松动、翻修率较高。据报道,平均随访超过5年后ONFH的双极半髋关节置换术的修复率近30%,因此已很少再用［36］。在假体材料的选择上目前已知的是陶瓷对陶瓷材料磨损率相对最低,Byun等人评估了30岁以下患者的第三代陶瓷陶瓷THR的结果(n＝56髋)。平均随访约8年(范围6～9年)后,患者的平均HHS为98分,平均WOMAC为25分,无一髋需行翻修,相对更加适合年轻患者［37］。另外高度交联的聚乙烯假体在关节成形术中也常常用到,Min等人评估了使用高度交联聚乙烯假体(n＝162髋)的一组THR患者的结局。随访(7～10年),他们发现无一髋需要翻修,平均HHS为93分(范围77～98分),平均衬里聚乙烯磨损为0.037 mm/年［38］。但是一些具有高危患病因素的ONFH患者有着更高或更低翻修率。患有镰状细胞病,肾衰竭和/或移植和戈谢病的患者与原发性患者的总体人群相比具有显着更高的翻修率。而特发性股骨头坏死,系统性红斑狼疮和心脏移植手术史的患者具有较低的翻修率。这种差异性产生的具体机制尚未明确。例如心脏移植患者可能是由于随访时间较短,活动水平较低故其翻修率相对较低。而肾移植患者通常使用较高剂量的皮质类固醇治疗,这可能干扰了骨代谢过程,产生很多不利的影响,导致该组的失败率更高［39－41］。

5 结语

在治疗上应基于患者年龄,分期,骨坏死面积,位置和塌陷风险以达到个体化治疗的选择。只有正确掌握治疗原则,采用专门针对不同阶段的适当方法,才能达到最佳治疗效果。另外如何逆转ONFH的早期阶段相晚期阶段的进展,并促进修复坏死骨区域使其重建邻近病变区域,并提供可用于促进良好预后的治疗方法需要进一步的探索。目前,外科医生和研究人员的注意力集中在：①提高诊断的敏感性和准确性,从而相应的提高早期诊断率；②改进外科手术技术或开展微创手术,避免外科手术引起的继发性创伤；③探索药物或移植产品,促进骨修复,获得良好的预后。中华医学会骨科分会显微修复学组及中国修复重建外科专业委员会骨缺损及骨学组。