嗜酸细胞性胃肠炎的研究进展

曾红丽，刘军楼

江苏省中医院消化科，江苏 南京 210000

嗜酸细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis, EG)以大量嗜酸性粒细胞(eosinophils, EOS)局限性或弥漫性浸润胃肠道各层为特征。该病于1937年由KAIJSER等[1]首次报道，病因机制尚不明确。因其浸润胃肠道层次不同，临床表现多样，多以腹痛为首发。治疗主要以糖皮质激素类药物为主。本文主要对该病的病因机制、临床表现、实验室检查、诊断及鉴别诊断和治疗作一概述。

1 病因及发病机制

EG的病因和发病机制目前尚不明确，多数文献认为，该病可能与食物过敏有关，最常见的过敏物质为牛奶、大豆、鸡蛋、小麦、花生[2]。多项研究[3-5]证明，EG是多种因子介导的变态反应。当过敏原激活机体免疫T细胞，激活的T细胞释放细胞因子，如白细胞介素(IL)-3、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。这些因子使EOS聚集并活化，活化的EOS发生脱颗粒，颗粒中的细胞毒性介质被释放，主要包括碱性蛋白(MBP)、EOS阳离子蛋白(ECP)和神经毒素，这些毒性介质又能进一步使EOS脱颗粒。其中MBP可导致胆碱能M2受体功能障碍，使胃肠平滑肌收缩障碍，从而导致胃肠功能紊乱。有研究[6]认为，EOS与肥大细胞存在复杂的相互作用，EOS加强了肥大细胞的脱颗粒作用，从而参与EG的发生。也有报道[7]认为，幽门螺杆菌(Helicobacter pyori,H.pylori)感染是EG的一种诱因，认为其参与Th2型相关因子的应答，与EG的发病位置也有关系。

2 流行病学

JENSEN等[8]对美国0～65岁人群进行了大数据的流行病学研究，该研究报道，EG的发病率为8.4/100 000，其中5岁以下儿童发病率最高，5岁以上患者随着年龄增长逐渐降低。56%的EG患者有过敏性病史，最常见的是过敏鼻炎(28%～30%)。EG的发病有地区偏性，南部和中西部的发病率是北部和西部的2倍。男性发病率略高于女性。因为该数据只包含有商业保险的患者，实际发病率可能会稍偏高。与西方国家相比，该病的发病率在亚洲国家更高，这可能与饮食差异有关，亚洲人饮食多以蔬菜为主，且EOS更易浸润在亚洲人的结肠部分，这也解释了临床症状多以腹痛常见[7]。

3 临床表现

因其浸润的部位和深度不同，该病的临床表现多种多样，最常见的症状是呕吐(71%)和腹痛(61%)[9]。根据浸润的程度不同，KLEIN等[10]将EG分为三型：(1)黏膜型：以EOS大量浸润黏膜和黏膜下层为主，多表现为恶心呕吐、腹痛腹胀，该型最常见，易与功能性消化不良相混合[11]；(2)肌型：病变以基层为主，需深层活检，表现为胃肠壁增厚、肠腔狭窄、梗阻；(3)浆膜型：该型以累及浆膜层为主，表现为大量腹水，腹水中可检测到大量EOS。

4 诊断要点

目前EG尚无统一的诊断标准，多数研究者引用TALLEY等[11]提出的诊断标准：(1)存在胃肠道症状。(2)从食管到结肠的病理活检显示有1个或1个以上部位的EOS浸润；(3)排除寄生虫感染和胃肠道以外EOS增多的疾病，如结缔组织病、EOS增多症、克罗恩病、淋巴瘤、原发性淀粉样变性Menetrieri病等。然而，即使参考该标准，临床上仍易出现误诊和漏诊。诊断该病还需结合多种检查，综合判断。

4.1实验室检查EG的主要特征是EOS的组织浸润，约2/3的 EG患者外周血EOS升高，TALLEY等[11]报道为31/40，多见于黏膜型的患者[12]。浆膜型EG患者的腹水均为渗出液，病理可见到大量嗜酸性细胞，虽不作为诊断依据，但对该病的诊断有提示作用[13]。

4.2影像学检查X线检查中，EG患者胃肠道病变以胃窦远端和小肠近端多见，表现为狭窄、僵硬、动力障碍[14]。约2/3的EG患者钡剂检查有阳性表现，多见于胃窦，表现为黏膜皱襞扩大，但特异性不高，需与克罗恩病等多种疾病鉴别，最终需要病理学诊断[12]。超声检查可见低回声中心，肠壁增厚，或有“假肾征”。在超声引导下行穿刺活检，可适用于内镜不能到达的部位，该报道中未见不良反应[15]。9Tc-99m HAPAO造影技术可用于本病的诊断。因为钡剂和内镜检查只能观察到黏膜层的病变，而该物质与嗜酸性粒细胞相结合，可显示深层组织的病变，避免了钡剂和内镜检查的假阴性结果，且侵入性小，适用于随访[16]。文献[17-19]报道，有32%的EG患者CT检查为阳性，多见于胃(10%)、小肠(15%)。在CT检查下，EG患者可见多灶性、节段性、不规则胃肠壁增厚，管腔狭窄，多无梗阻的表现。累及膀胱者可见弥漫性均匀增厚的膀胱。也有报道[20]称，患者CT检查呈恶性肿瘤改变，但无恶性肿瘤的临床症状。

4.3内镜及病理检验有58%的EG患者的内镜检查结果为阳性，表现为胃黏膜充血水肿、红斑(22%)，胃壁增厚(10%)。也有报道[21-22]胃镜下胃黏膜见散在红色条纹，于该处活检病理见大量EOS浸润。EG主要靠病理组织学诊断。临床上，EOS超过20/高倍视野(HPF)时高度怀疑该病。有研究者对此提出异议。因为除食管外，EOS是消化道正常的免疫组成部分，大多分布在固有层。正常个体中EOS的数量受年龄、过敏原、地理位置和感染剂等影响变化很大，相同个体中的EOS计数在消化道不同部分也有变化[23]。 MATSUSHITA等[24]研究EOS在正常日本成年人消化道的分布情况，结果表明，EOS的数量从食管到十二指肠显著增加，大肠平均EOS密度最高为28.35/HPF，最低为5.79/HPF。所以，单以EOS超过20/HPF并不能诊断为EG。且EOS呈节段性浸润消化道，这就导致了在病理活检时易漏检，加大了EG诊断的困难。因此,有关研究者建议应多处活检，并分别标明活检的部位[25]。病理检查作为该病最重要的诊断依据，目前关于EG的EOS诊断阈值尚未达成共识。诊断标准是否因活检部位的不同而应作相应调整，这个有待进一步研究。

5 鉴别诊断

EG需要与伴有EOS升高的其他疾病相鉴别。如肠道寄生虫病、恶性肿瘤、嗜酸性细胞增多综合征、药物相关性结肠炎或过敏、系统性肥大细胞增多症、组织细胞增多症、慢性肉芽肿病等[26]。

6 治疗

目前，尚无大型的临床对照试验指导治疗，主要以糖皮质激素治疗为主。其他治疗如食物治疗、手术治疗也有报道。食物成分剔除法和要素饮食在儿童患者报道中的成功率达95%。报道称，经4周治疗后，患儿临床症状得到明显改善。然而，该治疗适用于3岁左右儿童，成人往往由于依从性差而不能获得较好的疗效。且单从临床症状的缓解而得出的成功率，缺乏病理学客观评价[2,20,27-28]。也有报道[29]认为，因为食物过敏是一种延迟应答，多发生在进食几天后，这就可能会导致在治疗期间新的过敏食物被引入，从而影响疗效评判。有报道[12,18]应用糖皮质激素治疗EG，10～40 mg/d，然后在4～6周内逐渐减量，在1周内患者症状得到缓解。部分患者停药后复发，需要长期低剂量激素维持治疗。但长期的激素治疗会出现诸多不良反应，如骨质疏松、肾上腺功能的抑制等。孟鲁斯特纳为白三烯受体拮抗剂，多用来治疗哮喘，也可配合糖皮质激素治疗EG，有报道[30]用其治疗对激素耐药的反复发作性EG患者，效果肯定。肥大细胞稳定剂色甘酸钠多用来治疗浆膜型EG，患者症状得到改善，检测腹水中EOS也消失[31]。抗过敏药物酮替芬等药物在EG也有应用，被认为是一种有效的激素替代药物[32]。

其他治疗，如有报道1例利用粪菌移植联合激素治疗激素耐药的EG患者，可明显改善其腹痛腹泻症状，影像学也见肠腔狭窄消失[33]。生物制剂IL-5单克隆抗体药物benralizumab、mepolizuma已经在临床试验阶段取得一定的疗效[34]。合并肠梗阻、幽门梗阻穿孔等有手术指征者需手术治疗，一般则以保守治疗为主[35]。

7 中医对该病的认识

EG的症状表现多样，在中医病名上没有统一，多根据其证候归入“呕吐”、“胃痛”、“腹痛”病范畴。基本病机为脾胃气机升降失调。病位在胃肠，与肝、脾关系密切，也可影响肺。病性不外寒、热、虚、实。病理因素主要有气滞、血瘀、食积。病程短，多以实为主，病日久可转虚寒。治疗上，只要辩证审因，紧抓病机，辩病与辩证相结合，如配合抗过敏的中药如蝉蜕、僵蚕、荆芥等。也可结合针灸拔罐等治疗，临床上都能收到很好的疗效[36-39]。

EG是慢性间歇性、自限性的疾病[40]。EG的诊断仍较困难，也导致了没有较为规范化的治疗，目前对该病缺乏意见共识，缺乏正式的诊断指南指导，诊断和治疗都有挑战。中医药在EG的治疗效果方面显著，无明显的禁忌和不良反应，但对该病的报道较少，需要进一步探讨研究。

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