妊娠晚期孕妇感染产单核李斯特菌致胎死宫内2例报告并文献回顾

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同济大学附属同济医院妇产科,上海 200065

单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes,LM)属革兰阳性杆菌,在自然界中广泛存在于土壤及水中[1],是一种腐生菌,也可以在部分人群及动物肠道中寄生[2]。环境中存在的李斯特菌可通过污染的食物进入人体胃肠道,引发肠道感染。李斯特菌是一种胞内菌,进入人体肠道后能侵犯肠黏膜并透过肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障。李斯特菌感染除引起发热性胃肠炎外,常可发生侵袭性感染导致脓毒症、中枢神经系统感染(细菌性脑膜炎/脑膜脑炎)[1,3],在孕妇中可导致宫内感染继发流产、死产和新生儿败血症等严重并发症[4-5],临床上统称为李斯特菌病(Listeriosis)。

妊娠期女性感染李斯特菌的风险是普通人群的13～100倍[6],孕妇李斯特菌病可直接累及胎盘、羊水和宫腔。并且由于李斯特菌可透过胎盘屏障导致胎儿宫内感染,从而引起一系列不良妊娠结局。

本文报道2例LM感染引起的脓毒症和胎死宫内病例,总结临床诊疗经验和教训,报道如下。

1 病例介绍

1.1 病例1

24岁女性患者,G2P0孕27周2天,因下腹痛4 h,阴道流血伴发热1 h于2017年4月26半夜1∶00急诊来院,无阴道流液,无恶心、呕吐、腹泻等不适。近2周感胸闷,有咳嗽,无咳痰,自觉体热,未测量体温。测胎心率170次/min,患者心率110次/min,体温39.0 ℃,急诊拟“G2P0,孕27周2 d,先兆流产; 发热”收入院。查体:宫底高度与孕周相符,扪及规则宫缩,强度弱,宫颈容受50%,宫口未开。入院后完善血常规+CRP、降钙素原、血培养、分泌物培养、心电图、心肌酶谱等相关检查。血常规:白细胞计数20.20×109/L,中性粒细胞百分比69.4%,红细胞计数3.36×1012/L,血红蛋白109 g/L,CRP 71.47 mg/L,降钙素原0.15 ng/mL。予物理降温,心电监护,胎心监护,硫酸镁保护胎儿脑神经、头孢呋辛抗感染补液对症治疗。治疗中患者腹痛较前无缓解,宫缩强度增强,阴道血性分泌物增加,再次阴道检查提示宫颈已容受,宫口已开3 cm,考虑难免流产,告知患者及家属病情,患者及家属放弃保胎,予当天早晨7∶50娩一女性无生机儿,因胎盘滞留行手取胎盘及清宫术。4月27日,产后第1天,产妇病情平稳,一般情况可,查体:体温、脉搏、呼吸、血压正常,宫底脐耻间,无压痛,阴道流血少,予继续抗生素抗感染治疗。4月29日,产后第3天,复查血常规和降钙素原结果为白细胞9.81×109/L,中性粒细胞比例61.8%,红细胞2.65×1012/L,血红蛋白85 g/L,CRP 46.34 mg/L,降钙素原0.37 ng/mL,血培养提示LM检出。药剂科会诊建议:(1)青霉素G 640万U q8h ivgtt/im 或480万U q6 h ivgtt/im;(2)阿米卡星15 mg/kg qd ivgtt;(3)监测血培养。遂执行会诊意见更改抗生素为青霉素+阿米卡星,继续予蔗糖铁纠正贫血。5月4日,产后第8天,一般情况可,腹软,无压痛,宫底脐耻间,阴道出血少,查体:体温、脉搏、呼吸、血压正常,患者已予青霉素+阿米卡星抗感染1周,复查血常规和降钙素原结果:白细胞8.91×109/L,中性粒细胞比例63.7%,红细胞2.77×1012/L,血红蛋白86 g/L,CRP 7.95 mg/L,降钙素原0.06 ng/mL,感染指标已降至正常,体温正常,予出院,出院后予口服阿莫西林抗感染。

1.2 病例2

33岁女性患者,G2P0停经30周5 d,因下腹痛伴发热半天于2017年5月10日20∶30急诊来院。入院前半天无明显诱因下出现间断性下腹痛,伴腰酸,发热,无咳嗽、呕吐,无咳嗽、呕吐、腹泻等不适,无阴道流血及流液。产检曾发现乙肝病毒携带。测胎心率220次/min,患者心率120次/min,体温38.3 ℃,急诊拟“G2P0,孕30周2 d,LOA,早产临产,产前发热,乙肝病毒携带”收入院。入院后完善血常规+CRP、降钙素原、血培养、分泌物培养、心电图、心肌酶谱等相关检查,血常规检查示白细胞计数17.89×109/L,中性粒细胞百分比76.7%,红细胞计数3.08×1012/L,血红蛋白98 g/L。予物理降温,心电监护,胎心监护,吲哚美辛抑制宫缩,硫酸镁保护胎儿脑神经、地塞米松促胎肺成熟、头孢呋辛抗感染补液对症治疗。5月11日21∶00胎心基线160～165次/min,胎心监护仪未探及宫缩,予宫内营养治疗后22∶00胎心基线150～155次/min,患者自诉胎动较前减少。5月12日凌晨5∶30左右胎心监护未探及明显胎心,予床旁B超未见明显心搏,确诊胎死宫内。与患者及家属沟通后行引产术,于5月12日13∶50娩一男性无生机儿。患者因发热伴头痛请神经内科会诊,执行会诊意见行脑电图检查; 患者因发热伴胸闷请呼吸内科会诊,执行会诊意见予化痰、止咳、抗感染治疗。患者因发热、心肌酶异常考虑心力衰竭可能请心内科会诊,执行会诊意见给予小剂量利尿剂改善心功能,必要时给予营养心肌对症治疗。5月13日产后第1天,病情稳定,一般情况可,查体示体温、呼吸、脉搏、血压正常。复查血常规示白细胞计数18.20×109/L,中性粒细胞计数15.8×109/L,红细胞计数2.56×1012/L,血红蛋白81 g/L,CRP 206.8 mg/L,复查降钙素原0.17 ng/mL，复查B型钠尿肽283.6 pg/mL,脑利钠肽前体1 109.0 pg/mL,心肌酶:肌钙蛋白Ⅰ0.017 ng/mL,CK-MB 5.9 ng/mL,肌红蛋白 13.9 ng/mL,继续观察感染指标,BNP及心肌酶谱变化,予抗感染补液对症治疗。5月14日产后第2天,病情稳定。一般情况可,查体示体温、呼吸、脉搏、血压正常,复查血常规+CRP及降钙素原示白细胞计数7.95×109/L,中性粒细胞百分比69.4%,红细胞计数2.85×1012/L,血红蛋白89 g/L,CRP 48.14 mg/L,降钙素原0.08 ng/mL,宫腔分泌物检查检出LM。予更改抗生素为青霉素640万U q8h 联合阿米卡星600 mg,加强营养治疗。5月18日产后第6天,患者一般情况可,查体:体温、呼吸、脉搏、血压正常,无腹痛,阴道少量流血。复查血常规+CRP示白细胞计数8.27×109/L,中性粒细胞百分比56.1%,红细胞计数3.13×1012/L,血红蛋白99 g/L,CRP 11.37 mg/L,血培养阴性,已予青霉素+阿米卡星治疗1周,复查感染指标及血培养无明显异常,予出院。

2 讨论

2.1 李斯特菌生物学及流行病学特征

李斯特菌是一类兼性细胞内生长的革兰阳性细菌。目前国际上公认的李斯特菌共有 7 个种,即单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、默氏李斯特菌(L.murrayi)、绵羊李斯特菌(L.iuanuii)、英诺克李斯特菌(L.innocua)、威尔斯李斯特菌(L.welshimeri)、西尔李斯特菌(L.seeligeri)、格氏李斯特菌(L.grayi)。其中LM是唯一可引起人类李斯特菌病(Listeriosis)的菌珠,该菌是一种重要的食源性人兽共患病原菌,可引起人和动物的局灶性感染、败血症、脑膜炎、流产、死胎,甚至死亡。

LM在自然界分布广泛,如土壤、水、腐败蔬菜等,亦可以从正常人粪便中分离培养。人们食用的肉奶蛋、水产品和蔬菜等均有不同程度的污染,世界卫生组织(WHO)关于LM食物中毒的报告中指出,4%～8% 的水产品,5%～10%的奶及奶制品,30% 以上的肉制品,15% 以上的家禽均被该菌污染[7]。

LM生存环境可塑性大,能耐受低温,是一种典型的耐冷致病菌,能在冰箱冷藏室内较长时间地生长繁殖,生长温度1.5～45.0 ℃[7]。LM 对热的抵抗力较弱,60 ℃ 30 min、80 ℃ 1min 即可全部灭活。对低温有较强的耐受性,-20 ℃低温仍可部分存活,并可抵抗反复冷冻[8]。酸碱对该菌具有较强的抑制作用,pH值4.5～6.5生长活跃,pH值4.0以下和 pH值9.0以上均不能生长。对 NaCl 的抵抗力强,在含1%～4% NaCl 的 TSB2YE 肉汤中生长良好;在含8%～12% NaCl的TSB2YE肉汤中生长停滞; 在含16%～20% NaCl的TSB2YE肉汤中菌数有所下降,但仍有部分残存。对化学杀菌剂及紫外线照射均较敏感:75% 酒精30 min、0.1%新洁尔灭30 min、0.1%高锰酸钾15 min、紫外线照射30 min,均可全部杀灭该菌[9]。对庆大霉素、万古霉素、卡那霉素、头孢噻吩、头饱唑啉、诺氟沙星、氧氟沙星、红霉素、四环素、氯霉素敏感; 对依诺沙星和呋喃妥因耐药[10]。

2.2 母婴感染临床特点

2.2.1 感染途径

LM为侵袭性胞内菌,能在巨噬细胞和非巨噬细胞(如上皮细胞) 中存活、繁殖,能穿越感染宿主的 3 道屏障(肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障)。该菌不产生内毒素,可产生溶血性外毒素,致病力强。LM 的清除依赖于细胞免疫,其特异性保护能力依赖于巨噬细胞。体液免疫对该菌感染无保护作用,故细胞免疫功能低下和使用免疫抑制剂的患者都较易感。LM 通过黏膜(如眼) 及破损皮肤进入体内而造成感染,孕妇感染该菌后可通过胎盘和产道感染胎儿和新生儿,栖居于阴道、子宫颈的 LM 也能引起感染。胎儿在宫内受细菌感染的途径有 3 种:上行性羊水感染、上行性胎盘-胎儿感染和血行性胎盘-胎儿感染[11],LM 造成胎儿感染的主要途径可能是血行性胎盘-胎儿感染[12]。有学者通过免疫组化法研究LM引起母婴感染的途径[13],发现该菌可通过子宫螺旋动脉进入胎盘绒毛间隔,逐渐侵入合体滋养层进入绒毛干中心,穿过胎儿毛细血管内皮细胞进入胎儿循环。孕晚期胎盘屏障仅有合体滋养细胞与毛细血管内皮及其基膜,厚度仅 2 μm,通透性很强[11],可能是 LM 感染多发生在妊娠 20 周后的原因之一。

2.2.2 临床表现及妊娠结局

妊娠期LM感染可发生于任何时期,更多见于妊娠期后3个月; 感染后最初表现为非特异性感冒样症状,发热、寒战、肌肉痛,少数患者伴消化道症状,这些症状一般发生在产前数日或数周。妊娠早、中期感染可导致流产、死胎与早产,妊娠晚期则导致胎儿及新生儿发生感染,可出现胎儿心率减慢、胎动减少[14]、胎粪污染羊水以及新生儿窒息。母亲的感染一般比较轻微,不会引起较高的孕产妇死亡率; 而新生儿李斯特菌病通常会导致病死率和死亡率,活产儿的致死率达到 3%～5%。所以产科医师应提高警惕。30%围生儿预后不良,其中早产儿发病率及严重程度均高于足月儿,胎龄越小、体质量越低临床表现越重,预后越差。LM 可直接通过血脑屏障进入脑实质及脑干,从而引起脑膜脑炎及脑干脑炎[15],30%～50% 存活婴儿留有严重神经系统后遗症,包括脑积水、智力障碍、癫痫、耳聋等[16]。

2.2.3 感染高危因素

(1)母亲孕期有食用生冷食物史。(2)母亲既往有不良孕产史,包括不明原因流产、死胎、早产或有新生儿早期感染者。(3)母亲围生期发热。(4)早产儿。(5)胎膜早破时间> 18 h。(6)有围生期窒息史,羊水浑浊、有异味[17]。

2.3 李斯特菌病的诊断、治疗及预防措施

2.3.1 诊断

围生期发生 LM 感染,如诊断和治疗不及时可导致产妇死亡[18],新生儿感染 LM,病情凶险,病死率高,因此早期诊断是治疗的关键和前提。LM感染最常用的诊断方法是血培养或胎盘细菌培养[19]。对孕中、晚期及产时有发热及流感样症状、同时伴有消化道症状和羊水有臭味的孕妇要引起重视,对怀疑有感染的孕妇应采集子宫、阴道、组织碎块以及胎盘子面、母面等进行细菌培养[20]。分娩时积极做好宫腔分泌物培养,胎盘胎膜送病理检查。同时对其新生儿做血液、脑脊液、胃液及咽拭子等细菌培养,严密监测新生儿CRP及白细胞的变化,密切观察临床表现,必要时给予抗生素抗感染治疗,减少围生期感染引起的新生儿死亡。

2.3.2 治疗

如果孕妇发生李斯特菌感染,进行积极有效的早期治疗可以避免不良妊娠结局。LM的细胞膜上存在至少5种青霉素结合蛋白,可与阿莫西林结合而不能与头孢类抗生素结合,因此对头孢类抗生素天然耐药[21],可选择青霉素、阿莫西林等,如对青霉素过敏者可选用氨基糖苷类、红霉素、万古霉素等[16]。

2.3.3 预防

LM是食品污染后感染人,此菌在高温烹煮中可以被杀死,而在生食以及半生食中可以存活,低温冷藏的即食食品特别是动物性食品被认为是LM主要的传染源,曾引起多次世界范围的大流行。因此,在妊娠期应采取积极措施预防围生期 LM 感染。问卷调查显示,绝大多数妊娠妇女并不清楚 LM 感染的危害及感染征兆[17]。降低妊娠期李斯特菌病应采取以下措施:(1)应积极宣传LM感染的相关知识,使妊娠妇女有意识避免食用生冷食物,特别是冰箱贮藏过久的食物。(2)妊娠期李斯特菌病常被忽略,产科医师的继续教育课程中应包括该项内容,使产科医师了解 LM 感染特点。当发现感染征兆特别是妊娠期发热、腹泻时应检测感染原,并给予早期、积极、合理、足量的抗生素治疗。

综上所述,早期诊断和早期积极有效的治疗可以改善李斯特菌感染的母婴预后,同时应重视对李斯特菌预防工作。由于西方饮食的习惯故在西方各国常有暴发流行,而随着我国饮食逐渐西化,此菌的感染率也逐渐增高,但尚未引起重视。因此,对于产LM感染性疾病应从孕晚期孕妇保健及饮食健康教育即开始,加强食品安全的教育,提高孕产妇饮食安全的意识,应告知避免食用生冷食物,不吃久存冰箱食物。如孕期有相应饮食史,且出现发热等表现需要警惕LM感染及时就医,并高度关注病情变化。此外,产科和儿科医师也应加强对李斯特菌感染的学习和认识,对于孕晚期不明原因发热,白细胞及CRP升高患者应警惕李斯特菌感染的可能,避免延误诊断与治疗,提高围生儿的存活率,改善围生儿生存结局。