胎儿Joubert综合征及相关疾病MRI表现

杨朝湘，刘 倩，冯长征，韩鹏慧，陈文俊，欧娟婷>

(1.广东省妇幼保健院放射科，2产前诊断科，广东 广州 510010)

Joubert综合征及相关疾病(Joubert syndrome and related disorders, JSRD)是一组常染色体隐性遗传性疾病，为较罕见的颅脑先天性发育畸形，其典型神经病理学改变为小脑上脚纤维束交叉和延髓锥体束交叉缺失及小脑蚓部发育不良或未发育，MRI以出现典型“臼齿征”(molar tooth sign, MTS)为特征。关于JSRD的影像学报道多见于生后病例，产前胎儿MRI报道较为少见。本研究通过测量JSRD胎儿MRI中脑轴位层面上冠根比、峡池比及第四脑室顶部左右径和前后径比，评估MRI在JSRD产前诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年8月—2016年12月于我院经遗传学及尸体检查证实的5胎JSRD胎儿的产前MRI资料，孕妇年龄26～41岁，中位年龄28岁，孕周18～35周，中位孕周26周；4名孕妇无家族史，1名有家族史；均为MR检查前一日或当日经产前超声发现后颅窝异常，如小脑蚓部显示不清或显示不明确、第四脑室扩张与后颅窝池相通等，为明确诊断而行MR检查。5胎中，2胎经染色体核型分析和染色体微阵列分析及罕见遗传病基因检测证实，2胎经引产后尸体检查证实，1胎经染色体核型分析和染色体微阵列分析、罕见遗传病基因检测及引产后尸体检查同时证实为JSRD。

1.2 仪器与方法 采用GE Brivo 1.5T MR扫描仪，8通道体部相控阵线圈。嘱孕妇仰卧，足先进。扫描序列及参数：①稳态进动采集快速成像(fast imaging employing steady-state acquisition， FIESTA)序列，TR 3.8 ms，TE 1.7 ms，FA 60°，层厚4 mm, 层间距1 mm，FOV 48 cm；②单次激发快速自旋回波(single shot fast spin echo， SSFSE)序列，TR 4 000 ms，TE 82.9 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，FOV 48 cm。分别行胎儿颅脑轴位、矢状位及冠状位扫描，其中冠状位和矢状位扫描分别垂直和平行于大脑中线；轴位扫描取正中矢状位上经脚间池和第四脑室顶点的连线，该连线与脑干背侧成55°～60°夹角。

1.3 图像分析 由2名高年资放射诊断医师共同阅片，观察胎儿产前MRI中脑轴位图像MTS显示情况，即中脑脚间池增深及峡部(脑桥与中脑交界部)变窄形成“臼齿”的“牙冠”，小脑上脚增粗并水平走行,与变形的第四脑室顶部形成“臼齿”的“牙根”。并结合冠状位和矢状位观察小脑蚓部、小脑半球及后颅窝枕大池情况，判断是否存在蚓部异常及“狭缝”征，即蚓部完全缺失后MRI冠状位和轴位于小脑半球之间形成异常沟通的第四脑室和枕大池形成的狭长缝隙。此外，观察扫描层面内有无其他合并异常。

于显示MTS的轴位层面分别测量冠根比(“臼齿”形态的“牙冠”与“牙根”的前后径比)、峡池比(中脑峡部和脚间池的前后径比)及第四脑室顶部左右径和前后径比(图1)。

2 结果

2.1 MRI表现 5胎MRI中脑轴位层面均可见MTS(图2A)，并见小脑蚓部均缺失，于小脑轴位及冠状位呈“狭缝”征(见图2B)。5胎双侧小脑半球形态未见明显异常，小脑横径无明显变小；3胎伴枕大池增宽；2胎于扫描层面内另见双侧肾脏增大及FIESTA序列信号不均匀增高(图2B)，呈婴儿型多囊肾改变，并伴羊水过少。5胎中，除1胎(病例4)峡池比为1外，其余4胎冠根比、峡池比及第四脑室顶部横径和前后径比均<1；见表1。

2.2 产前遗传学检查及尸体检查结果 5胎JSRD胎儿产前遗传学检查及尸体检查结果见表2。其中序号1、2、3尸检小脑标本蚓部完全缺失，第四脑室显露，顶部变形，呈前后径明显大于横径改变；脑干和小脑横断标本清晰显示双侧小脑上脚明显增粗；小脑蚓部缺失，致第四脑室向后呈开放状(图2C)。序号3尸体检查还发现双肾体积明显增大，双肾剖面可见肾实质内广泛小囊状改变。

表1 5胎JSRD胎儿MRI表现及形态学测量值

表2 5胎JSRD胎儿产前遗传学检查及尸体检查结果

图1 JSRD胎儿(序号1)，孕27周+6，MRI典型MTS层面 (1：脚间池深度，即前后径；2：峡部前后径；3：第四脑室顶部前后径；4：第四脑室顶部横径) 图2 JSRD胎儿(序号3)，孕26周+1，产前MRI A.轴位FIESTA序列示典型MTS，臼齿的“牙根”为明显增粗并水平走行的双侧小脑上脚(箭)，“牙冠”为伴脚间池增深之中脑峡部(箭头)； B.冠状位FIESTA图像示胎儿小脑蚓部缺失形成“狭缝”征(箭)，同层面内可见胎儿肾脏明显增大，并呈多微囊样信号不均匀增高(箭头)，宫腔内羊水近乎消失； C.尸体检查示双侧小脑上脚增粗(箭)，第四脑室顶部变形，呈前后径明显大于横径改变(星号)，小脑蚓部缺失，第四脑室向后呈开放状(箭头)

3 讨论

3.1 JSRD概述 Joubert综合征由Joubert等[1]于1968年首次报道。1997年，Maria等[2]首次以影像学描述MTS，并发现MTS均见于Joubert综合征。1999年，Satran等[3]将出现MTS的一组疾病命名为“cerebello-oculorenal syndromes”，随后将其命名为JSRD。根据累及器官不同，JSRD可分为单纯性JS、JS并眼部缺陷(JS-O)、JS并肾脏缺陷(JS-R)、JS并眼肾缺陷(JS-OR)、JS并肝脏缺陷(JS-H，或COACH综合征)和JS并口面指缺陷(JS-OFD，或OFD Ⅵ综合征)6个亚型[4-5]。

3.2 JSRD产前MRI特征性表现及其病理基础 MTS是JSRD影像学诊断的关键性征象。在MRI中脑轴位层面上，MTS“牙冠”为变形的中脑结构，表现为脚间池增深和中脑峡部变窄；而MTS“牙根”则是由异常增粗并水平走行的双侧小脑上脚所形成，两侧“牙根”之间为变形的第四脑室顶部(前后径明显大于横径)。既往JSRD相关MRI研究[6-7]多限于对MTS进行形态学描述，缺乏定量测量。本研究于MRI臼齿征层面测量5胎JSRD胎儿的冠根比、第四脑室顶部左右径与前后径比及峡池比，对MTS进行定量分析，结果表明5胎上述比值均≤1，可能有助于诊断MTS不够典型的JSRD。

组织病理学研究[8]证实，MTS形成的病理学基础是位于中脑的小脑上脚十字交叉缺失，可致中脑结构变形，即峡部变细和脚间池增深，及小脑上脚增粗和水平走行；DTI可显示上述改变[9]，且于MRI中脑轴位层面及后颅窝旁矢状位均可显示小脑上脚增粗和水平走行。此外，MTS形成的另一重要原因是小脑蚓部缺失或严重发育不良，可致第四脑室与枕大池直接相通，MRI表现为“狭缝征”，还可见中脑轴位层面第四脑室顶部呈纺锤形，即前后径明显大于横径。本组5胎中3胎尸体检查结果均符合上述病理学特征，提示此特征可能为诊断JSRD的依据。

3.3 鉴别诊断 JSRD需与以下疾病相鉴别：①Dandy-walker畸形，表现为小脑蚓部缺失或发育不全及第四脑室扩张变形并与后颅窝枕大池相通，形成自第四脑室向后的大囊[10-11]，而非“狭缝征”，易与JSRD鉴别；变异型Dandy-walker畸形需依据MTS征与JSRD鉴别；②孤立性小脑蚓部发育不良，表现为小脑蚓部细小，不合并其他神经系统畸形，MRI可见类似于JSRD所见之“狭缝”征，但无MTS征。

3.4 JSRD产前诊断与影像学联系 目前已发现21种JSRD相关致病基因，且上述基因所编码蛋白全部表达于初级纤毛或中心体，故现认为JSRD是一种纤毛病，其表型谱除中枢神经系统异常外，还涉及视网膜、肾、手指、口、肝和脑等[5]。JSRD的6个临床亚型所涉及相关致病基因不同，目前约50%的JS-OR亚型发病原因是CEP290基因突变，且常合并先天性囊性肾病。本组1胎发现CEP290基因突变，产前MRI示胎儿双肾呈婴儿型多囊肾样改变。

本研究样本量少，结果可能存在偏倚。JSRD属罕见疾病，需进一步多中心前瞻性观察。

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