影响分化型甲状腺癌131I治疗获得最佳疗效反应的因素分析及治疗后的动态评估*

胡厚洋 梁军 林岩松

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的发病率逐年增高且疾病相关死亡率相对较低（＜5%），但复发率可达30%。因此，DTC的复发监测是临床工作的重点［1］。复发危险分层（低危、中危、高危）的主要目的为预测DTC患者的复发风险，其主要依据为术后的临床病理特征［2-3］。患者的实际复发风险会随时间及接受的治疗干预而发生变化，高危患者经过规范的131I治疗可能达成良好的疗效，低危患者亦有可能在治疗后复发危险持续增加，甲状腺癌评估应综合手术、131I等治疗的疗效，实时动态反映患者的病情，为后续的治疗及随访提供更为客观的依据。因此，根据患者131I治疗后的血清学及影像学表现，2015年美国甲状腺协会（American thyroid associa⁃tion，ATA）对131I治疗后的疗效反应进行了分级，同时提出了动态评估的概念［4］。本研究动态评估了DTC患者131I治疗后3个月及2年的疗效反应变化，分析不同复发危险分层及TNM分期患者疗效反应的差异，探讨影响患者达成最佳疗效反应（excellent response，ER）的影响因素。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2010年1月至2015年3月就诊于北京协和医院的非远处转移型DTC患者237例。纳入标准为：1）甲状腺全切或次全切；2）接受至少1次131I清甲治疗；3）甲状腺球蛋白抗体（Tg-antibody，Tgab）阴性；4）无影像学及病理组织学确诊的远处转移；5）随访时间≥2年。

本研究237例DTC患者均于北京协和医院行甲状腺全切/次全切手术，根据术前评估行中央区淋巴结清扫及选择性颈侧区清扫。患者的131I治疗均根据2009年版ATA指南，首次131I治疗前行胸部高分辨率CT检查，停服甲状腺激素至促甲状腺激素（thyrotro⁃pin，TSH）＞30 IU/mL，治疗后1周内行全身显像［5］。中低危患者，131I治疗剂量为30 mCi；伴甲状腺外组织（喉、气管、食管、喉返神经、横纹肌等）侵犯的高危患者，依据病情给予适当131I治疗剂量为30～150 mCi。治疗后3个月行首次治疗后评估，随后每6～12个月进行连续动态评估，评估的项目包括颈部超声、血清Tg水平等，并根据血清学指标及复发危险分层对TSH剂量进行调整［4-5］。

1.2 疗效标准及分组

按照2015年版ATA指南将治疗反应分为ER、疗效不确定（indeterminate response，IR）、生化改变（bio⁃chemical incompleteresponse，BIR）、结构性改变（structure incomplete response，SIR）。ER：抑制性Tg＜0.2 ng/mL或刺激性Tg＜1.0 ng/mL，颈部超声及其他影像学表现均为阴性；IR：抑制性Tg 0.2～1.0 ng/mL或刺激性Tg 1.0～10.0 ng/mL，颈部超声及其他影像学表现均为阴性；BIR：抑制性Tg＞1.0 ng/mL或刺激性Tg＞10.0 ng/mL，颈部超声及其他影像学表现为阴性；SIR：影像学及病理提示的复发或疾病持续存在。复发危险分层分组：采用2014年版中华医学会核医学分会131I治疗分化型甲状腺癌指南中的复发危险分层。

1.3 统计学分析

采用SPSS（MacBook）版软件进行统计学分析。两组正态分布的资料采用t检验，二分类治疗采用χ2检验，两组有序多分类变量及非正态分布治疗采用秩和检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

本研究纳入DTC患者237例，其中男性88例，女性149例，男女比为1∶1.7，平均女性149例，年龄（45.4±11.4）岁，肿瘤直径平均为（1.36±0.91）cm，131I剂量82.2（30～150）mCi。其中单发病灶者137例（57.8%），侵犯甲状腺被膜者121例（51.1%），中位随访时间36个月。患者基本病例特点见表1。

2.2 DTC患者131I治疗后3个月及2年的疗效评估

如图1所示，31I治疗后3个月，患者的ER、IR、BIR、SIR率分别为：54.9%（130/237）、33.3%（79/237）、11.8%（28/237）、0（0/237）；治疗后2年评估的ER、IR、BIR、SIR率分别为：73.0%（173/237）、18.1%（43/237）、6.0%（14/237）、3.4%（8/237）。初始评估为IR的患者，36例（45.6%）在治疗后2年内转为ER，两次评估中ER率比较差异均具有统计学意义（P＜0.01）。初始为BIR的患者，8例（28.6%）在2年内发现手术病理证实的复发。进一步分析提示，颈部复发患者有更高的甲状腺被膜及周围组织侵犯率（100.0%∶58.0%），提示应对存在甲状腺被膜及周围组织侵犯的患者密切关注。

表1 237例DTC患者的临床病理特征

图1 DTC患者131I治疗后3个月与24个月疗效反应的对比

2.3 不同评估系统的患者131I治疗后疗效反应

复发危险分层：低、中、高危患者治疗后2年的ER率分别为84.1%、76.3%、57.3%；IR率分别为14.5%、15.1%、25.3%；BIR率分别为1.4%、4.5%、10.7%；SIR（复发率）分别为0、3.2%、6.7%。ER率随复发危险分层的升高而降低，IR、BIR、SIR率则逐渐升高（表2）。相关性分析显示，ER率与复发危险分层呈负相关（r=0.973，P=0.147）。

TNM分期中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者治疗后2年的ER率分别为72.1%、100.0%、80.4%、66.1%；SIR率分别为4.1%、0、0、4.8%（表3），未发现明显的规律性。

2.4 影响达成ER的多因素分析

纳入因素为：性别、年龄、单双侧、多灶性、肿瘤直径、被膜侵犯（是/否）、淋巴结转移数目。采用逐步回归法进行多因素分析提示：肿瘤直径（P=0.008）与淋巴结转移数目（P=0.007）为影响是否达成最佳治疗反应的主要因素，性别（P=0.670）、年龄（P=0.231）、肿瘤单双侧（P=0.661）、多灶性（P=0.686）、被膜外侵犯（P=0.333）尚不能确定与达成最佳治疗反应有关（表4）。

表2 不同复发危险分层患者2年后的治疗反应

表3 不同TNM分期患者2年后的治疗反应

表4 影响达成最佳治疗反应的多因素分析

3 讨论

2015年版ATA指南中不同疗效反应的患者，在长期随访中有不同的预后，治疗后达成ER患者10年随访中的复发率为1%～4%，疾病相关死亡率＜1%，而治疗后疗效反应为BIR（刺激性Tg，即s-Tg＞10 ng/mL）的患者，局部复发者疾病相关死亡率为11%，远处转移者疾病相关死亡率为50%［4］，体现了治疗干预对患者预后的影响，以及疗效反应评估对随访策略所具有的指导意义。本研究旨在探讨中国非远处转移DTC患者131I治疗后2年内疗效反应的变化，分析影响患者达成ER的因素。本研究追踪了131I治疗后2年疗效反应变化情况，发现治疗后3个月评估中IR（s-Tg，1～10 ng/mL）的患者近半数会于治疗后2年内转变为ER，这提示过早的评估可能会低估患者的预后，积极的检查及干预治疗对这部分IR患者将无更多的增益作用。这部分患者疗效反应的变化主要来自治疗后Tg水平的变化，这提示Tg水平在无再次131I治疗的情况下随时间呈逐渐下降趋势。其他研究亦显示了Tg经131I治疗后的下降趋势：超过90%的无再次131I治疗的患者Tg水平会在治疗后18个月内下降至稳定水平，ER率可在48个月内呈累计增加趋势，并提示这可能与手术方式及131I治疗的持续作用时间有关［6-8］。2015年版ATA指南中指出，15%～20%的IR患者在10年随访中会出现结构性改变，80%的IR患者会处于无病生存的状态（ER或IR）。此外，值得注意的是，本研究中部分初始评估为BIR的患者2年随访中出现结构性改变，复发率高达28.6%，其主要特点为广泛的甲状腺被膜外及周围组织侵犯率（100%）。Vaisman等［9］在10年随访研究中发现BIR患者的复发率为20%，与本研究整体相似但稍有不同，推测这可能由于患者的选择、随访时间的不同等因素有关。本研究观察了不同复发危险分层的DTC患者131I治疗后2年的疗效反应，发现低、中、高危患者的ER率呈逐渐降低趋势，IR、BIR、SIR率则逐渐升高，这与Tuttle等［10］研究相似，提示术后复发危险分层对131I治疗的疗效反应具有一定预测作用；DTC患者的TNM分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）被用来预测患者的死亡风险，本研究未发现TNM分期与疗效反应具有明确相关性，TNM分期中Ⅰ期定义为年龄＜45岁（第8版TNM分期中Ⅰ期定义为年龄＜55岁）未伴远处转移的DTC患者，其中包含部分具有局部侵犯（气管、食管等）的患者，这说明Ⅰ期患者并非全部属于中低危，仍然有一定的复发风险，这提示TNM分期尚不能用来预测复发风险及131I治疗的疗效反应，对临床工作中TNM分期的应用具有指导意义。本研究对患者2年内达成ER的影响因素进行了多因素分析。结果显示，肿瘤直径、淋巴结转移数目为影响ER的主要因素。这提示肿瘤直径越小，淋巴结转移数目越少的患者，经131I治疗后越容易达到ER。此前有研究显示，肿瘤直径与DTC的复发转移密切相关，肿瘤直径越大，预后相对越差，其结论与本研究相似［11-13］。本课题组此前亦有淋巴结相关研究，提示淋巴结转移率与131I治疗后的疗效反应密切相关，淋巴结转移数目联合淋巴结转移率对远处转移具有预测价值，这说明患者的淋巴结转移情况与患者的预后密切相关，应对淋巴结转移较广泛者进行更加积极的监测与治疗［14-15］。

综上所述，近半数的初始评估IR患者在治疗2年后达ER，肿瘤直径较小、淋巴结转移数目较少的患者更容易在治疗后达到ER；与TNM分期相比，ATA复发危险分层可更好地预测患者的131I治疗疗效。此外，伴随甲状腺被膜外及周围组织侵犯的BIR患者具有较高的复发率，需密切关注。

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