多囊卵巢综合征合并卵巢储备功能低下患者的发生现状

金婧，阮祥燕*，华琳，李杨璐，王利娟，赵越，王虎生

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；2.首都医科大学生物信息学教研室，北京 100069)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病之一，其发病率占育龄妇女的5%～10%[1]，在19～45岁的中国妇女中患病率约为5.6%[2]。卵泡募集障碍、优势卵泡形成受阻和不排卵，导致了PCOS患者月经稀发、闭经和不孕。PCOS在无排卵的不孕中占75%，是无排卵型不孕的主要原因[3]。如何让有生育要求的PCOS不孕症患者成功促排卵并获得正常妊娠是PCOS治疗的重要目标，而促排卵治疗的效果主要取决于卵巢储备功能。

卵巢储备功能是指女性卵巢内存留的卵母细胞数量和质量，反映了卵巢功能和女性的生育潜能。若卵巢内存留的可募集卵泡数量减少、卵母细胞质量下降，导致生育能力下降甚至出现过早绝经，称为卵巢储备功能低下(DOR)[4]。DOR继续发展可能导致卵巢萎缩，出现卵巢早衰(POF)。如能及时发现卵巢储备功能下降的趋势并进行及时有效的治疗，可在一定程度上延缓甚至逆转POF，因此，早期诊断DOR十分重要。目前DOR的概念得到了公认，但其诊断尚无统一标准[5]。临床工作中，我们通常采用的DOR诊断标准包括：女性年龄<40岁，FSH>10 U/L或FSH/LH>3或基础E2>292.80 pmol/L或基础窦卵泡数(bAFC)≤4个[5]。

既往研究显示，与正常人群相比，PCOS患者的基础LH水平、LH/FSH比值升高，基础FSH水平则相对正常或较低[6]。但临床实际中，部分PCOS患者可表现为基础FSH水平升高、FSH/LH比值升高或基础E2水平升高，即表现出PCOS患者合并DOR的内分泌特征。目前关于PCOS合并DOR患者的相关报道较少，本研究旨在观察PCOS患者中DOR的发生现状，探讨其临床分型及特征，以期为临床治疗提供一定参考。

材料与方法

一、研究对象及分组

收集2015年1月至2017年1月在北京妇产医院内分泌科就诊的PCOS患者338名为研究对象，纳入观察组。纳入标准：(1)年龄20～39岁；(2)符合2003年鹿特丹会议制定的PCOS诊断标准[7]：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现或高雄激素血症；③卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml；④3项中符合2项并排除高泌乳素血症及产生高雄激素的其他内分泌疾病，如柯兴氏综合征、先天性肾上腺皮质增生症、卵巢或肾上腺肿瘤等。排除标准：(1)合并严重肝、肾疾病；(2)合并高泌乳素血症或甲状腺、肾上腺等内分泌相关疾病；(3)进入本研究前3个月内使用过影响内分泌的药物。选取同期在北京妇产医院进行健康体检且月经正常、性激素测定正常的健康妇女70名为正常对照组，年龄20～39岁。

按照DOR的诊断标准[5]，将PCOS患者(观察组)分为PCOS合并DOR组(A组，共57名，年龄20～39岁)和单纯PCOS组(B组，共281名，年龄20～39岁)。本研究经北京妇产医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均充分知情同意并签署知情同意书。

二、观察指标

1.一般资料：包括研究对象的年龄、月经史，测量身高、体重、腰围和臀围，计算体重指数(BMI)及腰臀比(WHR)。BMI=体重(kg)/身高2(m2)，WHR=腰围(cm)/臀围(cm)。

2.内分泌指标测定：月经规律者，取月经第2～3天空腹静脉血检测基础性激素水平及抗苗勒管激素(AMH)水平；月经不规律及闭经，经B超检测无明显卵泡发育者取空腹血，测量性激素水平及AMH水平。

3.B超检查：月经周期第5天，经阴道超声检查计数直径2～9 mm的窦卵泡数；无性生活者采用经直肠超声检查。卵泡数目测量包括横面和纵面扫描。

4.PCOS分型：根据鹿特丹会议的诊断标准[8]，将PCOS患者分为4个亚型：高雄激素血症(HA)+稀发排卵(O)+多囊卵巢(P)型、HA+O型、HA+P型以及O+P型。

三、数据处理及统计学方法

结 果

一、一般情况比较

观察组纳入PCOS患者338名，患者平均年龄(28.50±4.34)岁；对照组纳入研究对象70名，平均年龄(29.64±4.82)岁，两组间平均年龄比较无显著性差异(P>0.05)。观察组中合并DOR的患者57名，发生率为16.9%。

二、PCOS合并DOR患者中各种亚型所占比例

57名PCOS合并DOR的患者中，bAFC<4的患者21例，所占比例为36.8%。4种不同亚型所占比例如表1所示。

三、各组实验室检测指标比较

对PCOS合并DOR组(A组)、单纯PCOS组(B组)及正常对照组3组之间各指标进行方差分析，并行两两比较。结果如表2所示。

表1 PCOS合并DOR患者中各种亚型所占比例(%)

表2 各组实验室检测指标比较 (-±s)

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05

讨 论

一、PCOS合并DOR患者的发生现状

PCOS以高雄激素血症、排卵障碍以及多囊卵巢为主要特征，是一种生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。既往研究显示，中国大多数PCOS患者基础LH及LH/FSH都高于对照组[9]。但是，临床中有部分PCOS患者表现为基础FSH水平较高、FSH/LH比值较高，或基础E2水平较高，即PCOS合并DOR的内分泌特征。PCOS合并DOR患者的卵巢储备功能及内分泌特征与单纯PCOS患者有无区别？既往研究中针对该人群的研究相对较少。本研究结果显示，PCOS患者中DOR的发生率为16.9%，高于既往研究报道的IVF-ET患者中DOR的发生率12%[10]。此外，我们的研究发现，PCOS合并DOR的患者基础E2、FSH、FSH/LH比值均显著高于单纯PCOS患者及正常对照组(P<0.05)，其T水平则显著低于单纯PCOS患者，显著高于正常对照组(P<0.05)。提示PCOS合并DOR患者其内分泌特征与单纯PCOS患者及正常对照人群均存在一定的差异，卵巢储备功能可能不同于单纯PCOS患者，但这部分人群在促排卵治疗中对促排卵药物的反应是否也有别于单纯PCOS患者，尚需后续大样本的临床研究加以探讨。此外，在临床工作中，我们对于单纯PCOS和单纯DOR患者的治疗方案是存在差异的，那么PCOS合并DOR的患者，采用哪一种治疗方案更有效，能获得满意的临床妊娠率，是我们下一步研究的方向。

二、PCOS合并DOR患者、单纯PCOS患者及正常对照组AMH的表达

AMH是由560个氨基酸残基组成的糖蛋白，在生育期女性主要由窦前和窦状卵泡颗粒细胞分泌，其在卵泡募集、卵泡生长过程中起重要作用。AMH作为重要的临床指标，能同时反映卵泡的数量和质量[11]，是目前预测卵巢储备功能和卵巢反应性的可靠指标[12]。国内一项研究显示，PCOS患者血AMH水平较正常组及DOR组均明显升高[13]。我们团队先前的研究表明，PCOS患者AMH的水平是正常对照组的2～3倍[14]。Bhide等[15]研究报道，PCOS患者中血AMH水平升高不仅与过多的窦卵泡数有关，还与单个窦卵泡产生更高水平的AMH有关。但是AMH水平用于诊断PCOS，其临界值尚无统一标准，从2.8 ng/ml到8.4 ng/ml不等[16-17]。我们的研究显示，PCOS合并DOR患者的AMH水平均显著低于单纯PCOS患者及正常对照组(P<0.05)。由此可见，PCOS合并DOR患者的卵巢储备功能是低于正常人群的。这部分人群对促排卵药物的反应如何，有待于临床的进一步验证。我们先前的研究通过受试者工作特征曲线(ROC曲线)计算出了AMH预测PCOS合并DOR的临界值为2.53 ng/ml，敏感性为92.5%，特异性为73.7%[18]，高于既往研究报道的用于诊断单纯DOR的AMH临界值(0.5～1.1 ng/ml)[5]。但此临界值在临床应用的可行性及准确性尚需大样本的研究证实。

三、PCOS合并DOR患者的临床亚型

PCOS的临床表现有极强异质性，发病机制复杂，临床上通过各种亚型来描述疾病的发生发展并指导临床治疗。目前，根据鹿特丹会议诊断标准进行分型是临床工作中使用最多的临床分型。有研究显示，我国PCOS患者最常见的亚型是O+P[19]。本研究结果显示，PCOS合并DOR的患者中，符合HA+O亚型的最多，高达73.7%，其次为HA+O+P，占14.0%。我们团队先前的一项研究显示，HA+O亚型的PCOS患者AMH水平明显低于其他3种亚型[20]。然而，我们的研究因PCOS合并DOR患者数量有限，且某些亚型数量偏少，无法对各种亚型的内分泌指标进行比较。但研究结果在一定程度上提示我们，在临床上遇到PCOS患者，尤其是HA+O亚型的PCOS患者时，要注意评估其卵巢储备功能。后续可以对这部分人群进行临床分型，并对其临床治疗开展前瞻性研究，促进PCOS合并DOR患者的临床治疗更加个体化、更加有效。

综上，本研究观察了PCOS患者中DOR的发生率，发现对于该群体评价卵巢储备功能的指标既不同于单纯PCOS患者，也不同于正常对照组，说明其卵巢储备功能具有一定的临床特异性；但该群体对促排卵药物的反应及适宜的临床治疗方案尚不明确，需要进一步研究探讨。且目前普遍认为，PCOS患者常伴有不同程度的糖脂代谢异常[21]，本研究因资料收集周期短，未对糖脂代谢相关数据进行统计，后续研究中可以进一步完善实验设计，以了解PCOS合并DOR患者糖脂代谢的特点。此外，我们的研究人群来源于同一个研究中心，样本含量有限，结论可能存在一定偏倚，以后应开展多中心、大样本的研究来加以验证。

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