强化阿托伐他汀对对比剂急性肾损伤的预防作用

沈根 叶红华 罗群 周芳芳 谢小玲 王春燕 韩利娜

急性肾损伤是经皮冠状动脉介入术（PCI）后发生急性肾衰竭的主要原因，在院内获得性急性肾功能衰竭的总患者中约占12%[1]。急性肾损伤与住院患者的病死率上升、住院时间的延长以及终末期肾病均密切相关[2]。他汀类药物通过抑制3-羟-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性，抑制胆固醇的生成、降低血胆固醇的浓度，在临床上广泛应用于治疗心血管疾病。近期一份荟萃分析研究纳入了21项随机对照试验，发现短期他汀治疗可显著降低冠脉造影和PCI患者术后急性肾损伤的发生，绝对风险下降43%，但强化他汀治疗预防急性肾损伤是否优于低剂量他汀治疗尚不确定[3]。本研究拟通过肾脏功能指标和损伤指标来综合评估强化他汀治疗与常规剂量他汀治疗对PCI术后急性肾损伤的防护作用。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年7月到2017年2月在宁波市第二医院住院治疗的急性冠脉综合征患者210例，男 149 例，女 61 例，年龄 35～90（68.12±11.2）岁；术前估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml·min-1·1.73m-2的患者34例（16.19%）。所有患者术中使用含碘对比剂碘克沙醇（美国GE公司）或碘比醇（法国加柏公司），术前12h及术后12h均给予0.9%氯化钠溶液静脉滴注，速度为1ml/（kg·h）[4]。纳入标准：接受PCI手术并自愿接受水化治疗；排除标准：（1）严重肝肾功能不全（eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2），1周内肌酐增加＞基线值的10%；（2）低血压、心源性休克；（3）药物控制疗效不佳的3级高血压；（4）严重心功能不全，左心室射血分数（LVEF）＜40%；（5）接受冠状动脉介入诊疗术前1周内曾应用碘对比剂；（6）服用过影响肾功能药物；（7）恶性肿瘤；（8）自身免疫性疾病；（9）拟行急诊PCI。本研究通过了宁波市第二医院伦理委员会的审查，所有患者均签署知情同意书，中国临床试验注册中心注册号ChiCTR-IPD-17010596。

1.2 方法

1.2.1 分组 按1∶1比例采用随机抽签法分组，分为强化他汀组和常规他汀组，每组105例。强化他汀组男75例，女30例，年龄（67.01±11.2）岁；常规他汀组男74例，女31例，年龄（69.24±11.14）岁。强化他汀组PCI术前口服阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司）80mg，术后改为40mg 1次/d连续3d；常规他汀组术前口服阿托伐他汀钙片20mg，术后继续20mg 1次/d连续3d。监测两组患者PCI术前、术后24、48h的血清肌酐变化，急性肾损伤定义为术后48h内肌酐上升＞26.5μmol/L。考虑两组年龄跨度较大，为进一步比较阿托伐他汀量效差异，在两组患者中随机抽签选取＞60岁的患者各27例作为老年亚组，检测两老年亚组患者术前、术后6、24h及48h的尿液中肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子 1（KIM-1）的水平。

1.2.2 血液及尿液样本留取 两组患者于PCI术前及术后24、48h分别采取血液样本以及术前、术后6、24h及48h的新鲜尿液各10ml，立刻3 500 r/min离心15min（离心半径12.5 cm），取上清液1.5ml置于Eppendorf管，于-80℃冰箱保存。

1.2.3 检测方法 L-FABP、NGAL及KIM-1的检测采用酶联免疫吸附测定方法，使用L-FABP试剂盒（美国，R&D Systems,Z-007）、NGAL试剂盒（丹麦，Bioporto,KIT036）及 KIM-1试剂盒（美国，R&D Systems，DKM100）检测，根据标准曲线计算待测样本所对应的浓度。肌酐使用酶法检测，全血细胞、尿酸、超敏C反应蛋白、白蛋白、血脂、血浆氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、LVEF按常规检测。采用CKDEPI公式对肾小球滤过率进行估算[5]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，两组比较采用t检验。非正态分布的数据资料以中位数及四分位数表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 见表1。

由表1可见，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 阿托伐他汀强化治疗与常规治疗对肾功能指标的影响 见表2。

由表2可见，患者发生急性肾损伤17例（8.10%）。强化他汀组发生急性肾损伤者较常规他汀组少，但两组差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术前、术后24、48h肌酐比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），强化他汀组术后24h及48h的肌酐上升倍数小于常规他汀组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.3 两老年亚组患者一般资料与围手术期肌酐及尿液标志物的变化比较 见表3、4。

由表3可见，两亚组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。由表4可见，两组患者术前肌酐、L-FABP、NGAL及KIM-1水平均差异无统计学意义（P＞0.05）。强化他汀老年亚组术后24、48h的肌酐、L-FABP、NGAL及KIM-1上升倍数较常规他汀老年亚组低，其中术后48h的L-FABP上升倍数两亚组差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

对比剂急性肾损伤的具体发病机制目前尚未明确，主要可能与对比剂影响肾脏血流动力学稳定有关，肾髓质血流减少、肾小球滤过率减低、红细胞流速下降导致氧供不足，一氧化氮的分泌减少，内皮素水平上升导致局部血管收缩亦加重组织缺氧，对比剂还能刺激细胞产生活性氧，损伤肾小管上皮及血管内皮[6-8]。他汀类药物对炎症有抑制作用[9]，且通过抑制氧自由基的产生和增加一氧化氮的合成来改善血管内皮功能[10]。多项研究提示，他汀类药物治疗可降低急性冠脉综合征患者的C反应蛋白水平，并显著预防急性肾损伤的发生[11-13]。本研究比较了阿托伐他汀强化治疗和常规治疗对急性肾损伤的防护作用，急性肾损伤的发生率在强化他汀组较低，但差异无统计学意义，而术后24h和48h的肌酐上升倍数两组间差异均有统计学意义，提示阿托伐他汀强化治疗可改善PCI术后肾损伤的严重程度。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]

表2 两组患者围手术期血清肌酐的变化

也有部分研究发现强化他汀治疗未能显著预防冠状动脉造影或PCI术后急性肾损伤的发生[14-16]。在Quintavalle等[12]研究中，慢性肾病患者冠状动脉造影或PCI术前给予阿托伐他汀80mg可显著预防术后急性肾损伤（4.5%vs 17.8%；P ＝0.005），但是急性肾损伤的定义以血清胱抑素C为标志物，而以肌酐为标志物却发现组间比较差异无统计学意义（3.5%vs 7.7%；P＝0.085）。不同标志物对急性肾损伤的发生以及他汀治疗的有效性评估有一定的差距，目前急性肾损伤的诊断主要以肌酐为标准，而肌

酐受到如饮食、肌肉活动、年龄、性别、肾小管肌酐分泌诸多因素的影响，在肾脏损伤的监测中敏感性欠佳[17]。在肾损伤临床前期的研究中，Vaidya等[18]发现在以肾脏组织病理损伤为标准的预测中，KIM-1显著优于肌酐和血清尿素氮。L-FABP、NGAL及KIM-1等肾脏损伤指标的观察有益于发现肾功能指标未改变的肾损伤，急性透析质量倡议推荐采用联合肾脏功能指标和损伤指标评估与检测急性肾损伤[19]。

表3 两老年亚组患者一般资料比较

表4 围手术期肌酐及尿液标志物的变化比较

L-FABP主要在人类的肾脏近端小管表达，参与脂肪酸的代谢，在对比剂肾脏损伤中，缺血缺氧造成肾小管内产生过多的游离脂肪酸，L-FABP结合游离脂肪酸、转运到线粒体及过氧化物酶体内代谢，并部分从缺血近端小管细胞中分泌入管腔，因而肾小管间质损伤后，尿液中的L-FABP浓度上升[20]。NGAL是一个分子量25kDa的蛋白质，属于脂质运载蛋白，血浆中NGAL即刻分泌并能在尿中检测到，过滤的NGAL一般在近端小管中由megalin蛋白介导的细胞内吞作用下再吸收[21]，而急性肾损伤中近端肾小管损伤减少了NGAL的重吸收，尿液中的NGAL浓度因此上升，且对比剂的肾毒性及肾脏缺血刺激均可促进肾小管细胞中NGAL在尿液中的分泌[22]。KIM-1是一种肾损伤后诱导的跨膜肾小管蛋白，尿液中的KIM-1是KIM-1蛋白的胞外域部分，其浓度可反映肾脏组织的KIM-1，是肾脏近端小管损伤相关的一种非侵入性生物标志物[23]。Qiao等[24]研究发现冠状动脉造影患者围手术期给予瑞舒伐他汀10mg/d可显著改善术后2h血清NGAL的上升。本研究对60岁以上的患者围手术期尿液中L-FABP、NGAL及KIM-1检测分析，发现阿托伐他汀强化治疗与常规治疗相比，术后24h和48h 3种标志物的上升倍数均更低，L-FABP在术后48h组间差异有统计学意义，而两组患者基线资料比较均差异无统计学意义。

本研究尚有如下不足之处：第一，本研究是单中心小样本的研究，急性肾损伤发生率在强化他汀组略低，差异尚无统计学意义，有待于扩大样本量观察；目前仅在60岁以上患者中随机抽样检测尿液中L-FABP、NGAL及KIM-1水平，有待于扩大检测来观察强化他汀治疗的肾脏防护作用。第二,缺少对急性冠脉综合征患者按照急性肾损伤的危险因素进行分类，具体评估强化他汀治疗在不同风险程度患者中的防护作用。综上所述，在急性冠脉综合征的患者中，围手术期短期强化阿托伐他汀治疗可能有益于改善PCI术后肾损伤的严重程度。

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（本文系第十一届钱江国际心血管病会议优秀论文）