不同治疗方案对学龄期中度持续性支气管哮喘患儿的临床疗效对比

顾丽英 唐华 陈洁 符佩华

2008版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（以下简称《指南》）建议，≥5岁儿童哮喘的长期治疗方案中，中度持续性哮喘（第3级）的控制药物可选择低剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA）或联合白三烯受体拮抗剂（LTRA）[1]。在临床治疗中笔者发现，患儿对这两种治疗方案的应答反应并不完全相同，初步统计结果显示，部分应用ICS+LABA方案治疗效果不理想的患儿，尤其是外周血嗜酸性粒细胞计数（EOS）增多者，采用ICS+LTRA方案可能获得更大的收益，但是目前国内对于该问题的研究报道较少。因此，为了进一步验证该结论，本研究对比了中度持续性哮喘患儿中EOS增多者和正常者应用不同治疗方案的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 纳入2015年6月至2016年6月本院收治的学龄期中度持续性哮喘患儿108例，男62例，女46例；年龄 6～14（7.24±2.35）岁；病程 3 个月～4 年，平均（1.03±0.60）年。诊断标准和病情严重程度均参照《指南》。排除标准：（1）合并有严重心、肝、肾功能不全及其他肺部疾病者；（2）入组前4周内诊断过急性上呼吸道感染者及使用过全身激素和免疫治疗者；（3）依从性差，无法配合检查或问卷回答可信度较低者。患儿入院后检查血常规，外周血 EOS 参考范围：EOS（0.05～0.3）×109/L为正常，EOS百分比0.5%～5.0%为正常。按照外周血EOS和百分比是否正常，将两者均升高的63例患儿纳入EOS增多组，将两者均正常的45例患儿纳入EOS正常组。再将两组患儿按照治疗方案的差异分为ICS+LABA和ICS+LTRA亚组。EOS增多组男36例，女27例；平均年龄（7.15±2.10）岁；平均病程（1.06±0.53）年；ICS+LABA亚组33例，ICS+LTRA亚组30例。EOS正常组男26例，女 19例；平均年龄（7.29±2.48）岁；平均病程（1.03±0.64）年；ICS+LABA亚组24例，ICS+LTRA 亚组21例。两组患儿性别、年龄、病程和分组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 治疗方案

1.2.1 ICS+LABA方案 沙美特罗替卡松气雾剂（1吸含50μg沙美特罗和100μg丙酸氟替卡松），应用带口含器的储物罐吸入，每次1吸，2次/d。

1.2.2 ICS+LTRA方案 丙酸氟替卡松吸入气雾剂（1吸含125μg丙酸氟替卡松），应用带口含器的储物罐吸入，每次1吸，2次/d，并嚼服孟鲁司特钠咀嚼片5mg/次，1次/d。

1.3 观察指标 比较EOS增多组和EOS正常组患儿应用ICS+LABA和ICS+LTRA方案治疗前和治疗12周后日间哮喘评分、夜间哮喘评分、儿童哮喘测试（C-ACT）评分、肺功能指标的变化，同时采集两组患儿空腹静脉血，外送检测血清半胱氨酸白三烯（CysLTs）和IL-5水平的变化。肺功能的检测由本院肺功能检查室同一位检查人员完成，观察指标包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力呼气25%肺活量时的呼气流速（FEF25）、用力呼气50%肺活量时的呼气流速（FEF50）。

1.4 评分标准 日间哮喘评分：日间无任何症状计0分，日间出现1次短暂的哮喘相关症状计1分，日间出现2次或2次以上短暂的哮喘相关症状计2分，日间经常出现哮喘相关症状计3分。夜间哮喘评分：夜间无任何症状计0分，夜间由于哮喘相关症状醒来1次或早醒计1分，夜间由于哮喘相关症状醒来2次或2次以上计2分，夜间由于哮喘相关症状多次醒来计3分。C-ACT问卷包括7个问题，其中1～4题采用0～3分评分法，由患儿独自完成，若患儿无法独自完成，可由专业医护人员帮助其阅读和理解后由患儿自己进行回答；5～7题采用0～5分评分法，由家长完成；总分27分，≤19分为未得到妥善控制，≥20分为控制良好。

1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿应用不同方案治疗前后哮喘症状和CACT评分的变化 两组患儿无论用何种方案，治疗后日间哮喘评分、夜间哮喘评分和C-ACT评分均较治疗前显著改善（均P＜0.01）。EOS增多组中ICS+LTRA亚组夜间哮喘评分和C-ACT评分的改善幅度显著大于ICS+LABA亚组（均P＜0.05）。EOS正常组中两亚组日间哮喘评分、夜间哮喘评分和C-ACT评分的改善幅度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 两组患儿应用不同方案治疗前后血清CysLTs和IL-5水平的变化 两组患儿无论用何种方案，治疗后血清CysLTs和IL-5水平均较治疗前显著改善（均P＜0.01）。EOS增多组中ICS+LTRA亚组血清CysLTs和IL-5的改善幅度显著大于ICS+LABA亚组（均P＜0.05）。EOS正常组中两亚组血清CysLTs和IL-5的改善幅度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 两组患儿应用不同方案治疗前后肺功能指标比较两组患儿无论用何种方案，治疗后FVC、FEV1、FEF25和FEF50水平均较治疗前显著改善（均P＜0.05）。EOS增多组中ICS+LTRA亚组FVC和FEV1的改善幅度显著大于ICS+LABA亚组（均P＜0.05）。EOS正常组中两

表1 两组患儿应用不同方案治疗前后哮喘症状和C-ACT评分比较（分）

表2 两组患儿应用不同方案治疗前后血清CysLTs和IL-5水平比较

3 讨论

同2008版《指南》类似，最新的2016版《指南》[2]中也建议，≥6岁儿童哮喘的长期治疗方案中，中度持续性哮喘的控制药物可选择低剂量ICS+LABA或低剂量ICS+LRTA，其中前者为优选方案。由于本研究启动时2016版《指南》尚未正式发布，因此笔者所参照的诊断和治疗方案仍以2008版为准。学龄期是指6～7岁入小学起至12～14岁进入青春期为止的一个年龄段，该时期的儿童生长发育仍处于特殊时期，且智力和心理发育处于十分关键的阶段，如果哮喘患儿气道慢性炎症长期存在，可能导致其出现气道重塑，引发喘息、呼吸困难、咳嗽等呼吸系统症状，且这些症状会反复发生，影响生活和学习，严重者可影响机体各方面的发育[3]，因此，该时期哮喘患儿的治疗同样十分重要。另外，本研究中所用药物需要患儿配合使用带口含器的储物罐，检测指标中包括肺功能和C-ACT评分，大多数学龄期儿童可以良好地配合，这样有利于提高研究结果的准确性。

表3 两组患儿应用不同方案治疗前后肺功能指标比较

大多数研究认为哮喘的发生可能与机体免疫力、内分泌水平、神经功能、精神状态、遗传与环境因素有关[4-5]，而这些不同的因素都可导致慢性气道炎症的发生，无论是轻度还是中重度哮喘，这一炎症状态均持续存在。针对这些炎性反应的抗炎治疗是哮喘治疗方案中的关键。ICS是儿童哮喘最为有效的抗炎药物，可有效改善肺功能，缓解临床症状，但是单药治疗哮喘的控制情况仍不理想，且随着剂量不断增大，疗效增加的速度反而减慢，药物不良反应更为明显，这与患者依从性差、吸入方法不正确等因素有关，也可能与传统ICS颗粒较大，未能到达小气道缓解炎症有关，因此需要减少该药剂量并联合其他药物来提高疗效，而不是增大ICS的剂量[6]。ICS+LABA是最为常用的联合治疗方案，本研究所选用的是沙美特罗替卡松，其中沙美特罗是长效LA-BA，丙酸氟替卡松是ICS，前者可扩张痉挛的小气道，后者可有效抑制气道炎症反应，两者从不同作用途径缓解哮喘症状。另外，沙美特罗还可有效提高丙酸氟替卡松的抗炎活性，最终降低ICS的使用剂量，减少不良反应。

但是，笔者在临床工作中发现，有些患儿即使遵照医嘱长期、规律地吸入ICS+LABA，哮喘症状仍然得不到良好的控制，这可能是由于患儿气道内存在ICS所无法完全抑制的炎性介质。目前已知，哮喘患儿的气道炎性细胞、结构细胞和细胞组分共同参与机体慢性气道炎症的发生，其中气道炎性细胞包括EOS、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等，EOS在哮喘患儿气道高反应性的形成中起到至关重要的作用，其被激活后可释放各种细胞因子和毒性蛋白颗粒，气道上皮细胞受损并从黏膜脱落，从而导致气道损伤[7]。李权恒等[8]研究发现部分哮喘患儿外周血EOS水平较高，这可能与EOS凋亡与抗凋亡机制失调有关。EOS聚集在气道内，通过脱颗粒释放白三烯，而白三烯是一种可导致气道平滑肌收缩痉挛和黏液大量分泌的炎性介质，可通过IL-5的作用促进EOS向气道迁徙并活化。CysLTs是白三烯发挥生理作用时的主要生理活性物质，其在患儿大气道和小气道中均有表达，且分泌量直接影响患儿的炎性反应程度[9]。LTRA是一种非糖皮质激素长效抗炎药，它可以竞争性地结合CysLTs受体，抑制白三烯的活性以及其介导的气道EOS浸润和支气管痉挛加重，从而减轻气道高反应性，缓解哮喘症状。本研究中笔者采用的联合治疗方案为丙酸氟替卡松+孟鲁司特钠，后者为目前发现的最为强效且特异性较高的LTRA，该药可诱导外周血和气道EOS的凋亡，从而降低机体EOS的含量，减轻炎性反应，还可通过抑制促炎因子IL-5的合成分泌来阻断EOS向气道的迁徙和活化反应，因此两药联用可针对不同的炎症通路，发挥对炎症反应的双重抑制作用而减轻气道高反应性，在一定程度上弥补了单独应用ICS的不足，以及EOS增多患儿哮喘控制不理想的状态。

本研究中，笔者依据哮喘患儿EOS水平是否正常进行分组，并分别采用ICS+LABA和ICS+LTRA两种方案进行治疗，结果显示，两组患儿无论用何种方案，治疗后日间哮喘评分、夜间哮喘评分、C-ACT评分、血清CysLTs、IL-5水平和肺功能指标均较治疗前显著改善，说明《指南》中建议的这两种方案均可有效改善患儿的哮喘症状、炎性反应和肺功能。但EOS增多组中ICS+LTRA亚组夜间哮喘评分、C-ACT评分、血清CysLTs、IL-5水平、FVC和FEV1的改善幅度显著大于ICS+LABA亚组，而EOS正常组中两亚组上述各指标的改善幅度差异均无统计学意义，说明对于外周血EOS增多的中度持续性哮喘患儿，ICS+LTRA方案较ICS+LABA方案对其哮喘症状、炎性反应和肺功能的改善更为显著，有利于哮喘的控制，而对于外周血EOS正常的患儿，使用两种治疗方案对哮喘的控制作用相当，两种方案均可应用。

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