乳腺癌术后内乳及锁骨上淋巴结放疗的Meta分析

卢德宝 李志高

(天津市泰达医院普外科，天津 300457)

研究发现，乳腺癌术后辅助放疗是乳腺癌综合治疗的重要部分，可有效提高患者的生存率、减少局部复发率〔1～3〕。但是临床上对于放疗区域如内乳淋巴结、锁骨上淋巴结是否放疗还有很大争议〔4,5〕。内乳淋巴结同腋窝淋巴结一样都属于乳腺淋巴引流的第一站淋巴结，对于原发肿瘤位于乳腺内侧或中央区者，内乳淋巴结转移率更值得重视。研究表明，腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，其内乳淋巴结转移率高达28%～52%，对于发生于内象限的乳腺癌并有腋窝淋巴结转移的患者，其内乳淋巴结转移率高达44%～65%〔6〕。一些观点则认为实际的内乳淋巴结转移率很低，对其放疗会增加心血管、肺脏的毒副作用,弊大于利〔7〕。选择性地对锁骨上淋巴结进行放疗可以减少锁骨上及锁骨下淋巴结10年的复发率(4.2%至1%)〔8〕,但是目前还没有研究探讨单纯锁骨上淋巴结放疗是否对乳腺癌患者有生存益处。本研究探讨乳腺癌患者腋窝淋巴结转移阳性和(或)肿瘤位于中央或内侧象限术后对内乳、锁骨上淋巴结放疗的疗效及安全性，为其治疗方法的选择提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象

1.1.1研究类型 临床随机对照试验，文种限中、英文。

1.1.2纳入标准 (1)病理学诊断为乳腺癌患者；(2)病例均为腋窝淋巴结阳性和(或)中央、内象限肿瘤患者；(3)病例均经临床手术治疗及病理学诊断；(4)没有伴发其他肿瘤；(5)无远处转移及其他并发症。

1.1.3排除标准 (1)原始数据无法应用；(2)对有相同的随访区间及随访结果的2个研究，仅纳入其中质量更好或信息更全面的研究；(3)随访时间不足5年；(4)非随机临床试验。

1.1.4干预措施 试验组为术后内乳和(或)锁骨上淋巴结放疗，对照组为术后内乳和锁骨上淋巴结均未放疗。

1.1.5结局指标 主要结局指标包括生存率、无病生存率、无远处转移生存率；次要结局指标包括放疗后不良反应。

1.2检索策略 计算机检索中文数据库(中国知网、万方数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库)及英文数据库(PubMed、EMBASE、Web of Science)，并辅以手工检索，查找有关乳腺癌术后内乳及锁骨上淋巴结放疗的临床研究。文献检索时限均为从1994年1月至2015年8月。中文检索词包括：乳腺癌、乳腺肿瘤、乳房肿瘤、乳癌、内乳淋巴结、锁骨上淋巴结、放疗、放射治疗、放射疗法，英文检索词包括：breast neoplasm；breast tumor； breast cancer；internal mammary node；supraclavicular lymph nodes；radiotherapy； radiation。采用自由词与主题词相结合的检索方式，对参考文献进行二次检索，对再次报道的文献以最新发表的为主。

1.3文献筛选、资料提取及质量评价 由2名研究人员按照纳入排除标准独立阅读文献的题名及摘要并进行文献筛查，意见不一致时协商解决，并提取文献相关资料。对纳入文献进行质量评价，评价内容：①随机序列的产生；②分配隐藏；③是否采用盲法及盲法的正确性；④有无失访及中途退出及是否采用意向性治疗分析；⑤选择性报告结果；⑥其他选择性偏倚(确保评价指标的准确性和完整性)。

1.4统计学分析 采用RevMan5.2软件进行Meta分析，首先进行异质性检验，若P>0.1、I2<50%，提示存在统计学同质性，采用固定效应模型分析；若P<0.1、I2>50%，提示存在统计学异质性，分析异质性的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若各研究间存在统计学异质性而无临床异质性，则采用随机效应模型分析。

2 结 果

2.1筛选结果 初步筛选文献853篇，通过阅读题目及摘要排除842篇(其中重复发表文献309篇、综述类文献210篇、非临床研究323篇)，剩余11篇阅读全文，排除6篇非随机研究、1篇随访时间太短(2.7年)〔9〕也排除，最终纳入文献4篇(3篇英文〔10～12〕，1篇中文〔13〕)，共7 278例患者。纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2纳入研究的方法学质量 纳入的研究〔10～13〕对具体的随机分组方法均未进行详细描述，均不清楚分配隐藏，是否盲法均不清楚，均无选择性报告，有无其他偏倚也均不清楚。1项随机对照试验〔13〕报道了失访情况。

2.3Meta分析结果

2.3.15年生存率 3个研究〔11～13〕报道了5年生存率，共计3 274例患者，采用固定效应模型(P=0.36，I2=2%)进行Meta分析，结果显示内乳、锁骨上淋巴结放疗组与未放疗组差异无统计学意义(RR=1.02，95%CI=0.99～1.05,P=0.36)，见图1。

图1 5年生存率的Meta分析

2.3.210年生存率 3个研究报道〔10,11,13〕了10年生存率，共计5 446例患者，采用固定效应模型(P=0.47，I2=0%)进行Meta分析，结果显示内乳、锁骨上淋巴结放疗患者的生存益处优于未放疗组，差异有统计学意义〔RR=1.04，95%CI=1.00～1.07,P=0.02〕，见图2。

2.3.3无病生存率 3个研究〔10～12〕报道了无病生存率，共计7 170例患者，采用固定效应模型(P=0.88，I2=0%)进行Meta分析，结果显示两组间差异有统计学意义(RR=1.05，95%CI=1.02～1.08,P=0.000 8)，见图3。

2.3.4无远处转移生存率 2个研究〔10,12〕报道了无远处转移生存率，共计5 836例患者，采用固定效应模型(P=0.70，I2=0%)进行Meta分析，结果显示两组间差异有统计学意义(RR=1.05，95%CI=1.02～1.08,P=0.000 8)，见图4。

2.3.5不良反应 3个研究〔10～12〕报道了不良反应，均没有致死性的毒性反应发生。

图2 10年生存率的Meta分析

图3 无病生存率的Meta分析

图4 无远处转移生存率的Meta分析

3 讨 论

本研究系统评价了内乳、锁骨上淋巴结放疗对于腋窝淋巴结阳性和(或)中央、内象限肿瘤患者的疗效，结果显示该区域放疗可以明显提高10年生存率、无病生存率、无远处转移生存率，但未提高5年生存率。MA.20研究显示5年生存率试验组比对照组提高1.6(92.3% vs 90.7%,P=0.07)，但还未达到统计学意义，从生存曲线可以看出随访时间越长，获得的生存益处越大。MA.20和EORTC研究是对内乳和锁骨上淋巴结放疗进行评价，但均未明确指出内乳和锁骨上淋巴结放疗哪一种生存益处更大，或是两者联合生存益处更大，而在法国的研究〔15〕中所有的病人其锁骨上淋巴结均行放疗，仅对试验组行内乳淋巴结放疗，结果显示10年生存率内乳放疗组比未放疗组增加3.3%(62.6% vs 59.3%，P=0.8)。

以前的研究对于内乳淋巴结放疗疗效众说纷纭，一些研究认为内乳放疗可以提高生存率〔14～16〕，也有人认为内乳放疗并没有获得相应的生存益处，反而增加了心、肺脏等器官的不良反应〔17～19〕。一些非随机临床试验对于内乳淋巴结放疗疗效的分析见表2。研究表明，对于肿瘤位置位于中央及内侧区的乳腺癌患者，内乳淋巴结放疗效果更好，其远处转移率有显著性降低，而病变在外侧者接受内乳淋巴结照射则无益处〔25〕。

表2 非随机临床研究内乳放疗的疗效分析

1)为多变量回归分析；IM+：有内乳淋巴结照射；IM-：无内乳淋巴结照射

另一个值得关注的问题是，对内乳淋巴结的放疗是否会引起相关的毒副反应，这些毒副反应是否会影响其放疗的价值。本文分析结果显示对内乳放疗没有引起相关的毒副反应。研究发现，对乳腺癌患者的放疗有引起心肌梗死及充血性心力衰竭的风险〔26〕。而另一项研究表明，内乳放疗也可造成肺脏的损伤(4.3% vs 1.3%；P<0.000 1)〔27〕。毫无疑问，内乳放疗会增加心、肺的剂量，进而引起一系列的不良反应，但是现代放疗技术的改进很大程度上改善了这种现状〔28〕。另外，该系统评价对于1～3个腋窝淋巴结阳性患者是否进行内乳、锁骨上淋巴结放疗并未明确指出。石松魁等〔13〕对腋淋巴结≥4个的患者行亚组分析显示5年、10年、15年的生存率其试验组有明显的提高(P<0.05)，而对1～3个腋窝淋巴结阳性患者两组差异不大，但其结果有待进一步验证。本研究纳入的文献中，病例的纳入：排除标准基本相似，其分析的主要结局指标均为客观指标，因此纳入文献是否采用盲法不会对结局指标产生较大影响。本研究的局限性在于：(1)存在发表偏倚：只纳入了公开发表的中、英文文献，可能遗漏文献；(2)不同研究患者的随访时间、患病时间并不一致；(3)病人手术方式的差异也在一定程度上影响了结果的内在真实性。另外，研究获得的生存益处是得益于内乳放疗还是锁骨上淋巴结放疗还不清楚，且对于1～3个腋窝淋巴结阳性的患者是否具有同样的生存益处还有待进一步研究。

1News-medical〔EB/OL〕.http://www.news-medical.net/health/Breast-Cancer-Epidemiology.a spx.

2Darby S,McGale P,Correa C,etal.Effect of radiotherapy after breastconserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death:meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials〔J〕.Lancet,2011;378(9804):1707-16.

3Sedlmayer F,Sautter-Bihl ML,Budach W,etal.DEGRO practical guidelines:radiotherapy of breast cancer Ⅰ:radiotherapy following breast conserving therapy for invasive breast cancer〔J〕.Strahlenther Onkol,2013;189(10):825-33.

4Grabenbauer GG.Internal mammary nodes in invasive breast carcinoma〔J〕.Strahlenther Onkol,2004;180(11):690-4.

5Lievens Y,van den Bogaert W.Internal mammary and medial supraclavicular lymph node irradiation:the thin line between advantages and side effects〔J〕.Radiother Oncol,2002;65(2):75-7.

6Freedman GM,Fowble BL,Nicolaou N,etal.Should internal mammary lymph nodes in breast cancer be a target for the radiation oncologist〔J〕?Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000;46(4):805-14.

7Ragaz J,Olivotto IA,Spinelli JJ,etal.Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy:20-year results of the British Columbia randomized trial〔J〕.J Nat Cancer Ins,2005;97(2):116-26.

8Overgaard M,Jensen MB,Overgaard J,etal.Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen:Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomized trial〔J〕.Lancet,1999;353(9165):1641-8.

9Kaija H,Maunu P.Tangential breast irradiation with or without internal mammary chain irradiation:results of a randomized trial〔J〕.Radiother Oncol,1995;36(3):172-6.

10Poortmans P,Struikmans H,Kirkove C,etal. Irradiation of the internal mammary and medial supraclavicular lymph nodes in stage Ⅰ to Ⅲ breast cancer:10 years results of the EORTC Radiation Oncology and Breast Cancer Groups phase Ⅲ trial 22922/10925〔J〕.Eur J Cancer,2013;49(Suppl 3):S1-S2.

11Hennequin C,Bossard N,Servagi-Vernat S,etal.Ten-year survival results of a randomized trial of irradiation of internal mammary nodes after mastectomy〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013;86(5):860-6.

12Whelan TJ,Olivotto I,Ackerman I,etal.NCIC-CTG MA.20:An intergroup trial of regional nodal irradiation in early breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2011;29(18):LBA1003.

13石松魁,郎义芳,李瑞英,等.乳腺癌术后随机分组辅助放疗15年疗效观察〔J〕.中华肿瘤杂志,2003;10(5):34.

14Arriagada R,Le MG,Mouriesse H,etal.Long-term effect of internal mammary chain treatment.Results of a multivariate analysis of 1195 patients with operable breast cancer and positive axillary nodes〔J〕.Radiother Oncol,1988;11(3):213-22.

15Grabenbauer GG.Internal mammary nodes in invasive breast carcinoma.To treat or not to treat〔J〕?Strahlenther Onkol,2004;180(10):690-4.

16Courdi A,Chamorey E,Ferrero JM,etal.Influence of internal mammary node irradiation on long-term outcome and contralateral breast cancer incidence in node-negative breast cancer patients〔J〕.Radiother Oncol,2013;108(2):259-65.

17Koo MY,Lee SK,Bae SY,etal.Long-term outcome of internal mammary lymph node detected by lymphoscintigraphy in early breast cancer〔J〕.J Breast Cancer,2012;(1):98-104.

18Clarke M,Collins R,Darby S,etal.Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival:an overview of the randomized trials〔J〕.Lancet,2005;366(9503):2087-106.

19Darby SC,McGale P,Taylor CW,etal.Long term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer:prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries〔J〕.Lancet Oncol,2005;6(8):557-65.

20Chang JS,Park W,Kim YB,etal.Long-term survival outcomes following internal mammary node irradiation in stage Ⅱ～Ⅲ breast cancer:results of a large retrospective study with 12-year follow-up〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013;86(5):867-72.

21Olson RA,Woods R,Speers C,etal.Does the intent to irradiate the internal mammary nodes impact survival in women with breast cancer? A population-based analysis in British Columbia〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012;83(1):e35-41.

22Stemmer SM,Rizel S,Hardan I,etal.The role of irradiation of the internal mammary lymph nodes in high-risk stage Ⅱ to ⅢA breast cancer patients after high-dose chemotherapy:a prospective sequential nonrandomized study〔J〕.J Clin Oncol,2003;21(14):2713-8.

23Fowble B,Hanlon A,Freedman G,etal.Internal mammary node irradiation neither decreases distant metastases nor improves survival in stage Ⅰ and Ⅱ breast cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000;47(4):883-94.

24Obedian E,Haffty BG.Internal mammary nodal irradiation in conservatively-managed breast cancer patients:is there a benefit〔J〕?Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999;44(5):997-1003.

25Lě MG,Arriagada R,de Vathaire F,etal.Can internal mammary chain treatment decrease the risk of death for patients with medial breast cancers and positive axillary lymph nodes〔J〕?Cancer,1990;66(11):2313-8.

26Hooning MJ,Botma A,Aleman BM,etal.Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer〔J〕.J Nat Cancer Inst,2007;99(5):365-75.

27Matzinger O,Heimsoth I,Poortmans P,etal.Toxicity at three years with and without irradiation of the internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain in stage Ⅰ to Ⅲ breast cancer (EORTC trial 22922/10925)〔J〕.Acta Oncol,2010;49(1):24-34.

28Mast ME,van Kempen-Harteveld L,Heijenbrok MW,etal.Left-sided breast cancer radiotherapy with and without breath-hold:does IMRT reduce the cardiac dose even further〔J〕?Radiother Oncol,2013;108(2):248-53.