代谢综合征患者不同心血管疾病发生风险和NLR对结直肠腺瘤复发的影响

吕红 宋晓华

[摘要] 目的 探讨代谢综合征患者结直肠腺瘤复发与心血管疾病发生风险和NLR之间的关系。 方法 收集2011年1月～2017年7月于我院检查发现患有代谢综合征合并结直肠腺瘤并行内镜下切除的152例患者资料，回顾患者病历，记录并比较相关临床信息。单因素和多因素Cox回归分析腺瘤复发的影响因素、心血管疾病发生风险评分和NLR水平与腺瘤复发的关系。 结果 心血管疾病发生中高风险、NLR≥2.05、使用降糖药物、合并NAFLD、首次肠镜检查间隔时间>1年的代谢综合征患者其结直肠腺瘤复发的风险明显升高（P<0.05）;而长期运动为代谢综合征患者结直肠腺瘤复发的保护因素（P<0.05）。冠心病评分中高风险的代谢综合征患者结直肠腺瘤复发的风险明显增加，且腺瘤复发的风险随着NLR水平的升高而递增。 结论 代谢综合征患者冠心病发生风险增加和NLR水平升高可协同增加结直肠腺瘤复发的风险。

[关键词] 代谢综合征;心血管疾病发生风险;中性粒细胞/淋巴细胞比值;结直肠腺瘤;复发

[中图分类号] R589;R735.34          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2018）35-0010-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the recurrence of colorectal adenoma and the risk of cardiovascular disease， NLR in patients with metabolic syndrome. Methods Data from 152 patients with metabolic syndrome complicated with colorectal adenoma and endoscopic resection were collected from Shekou People's Hospital from January 2011 to July 2017. The patient's medical records were reviewed， and relevant clinical information was recorded and compared. Univariate and multivariate Cox regression analysis was used to analyze the influencing factors of adenoma recurrence， and the relationship between NLR levels， cardiovascular disease risk scores and adenoma recurrence. Results The risk of colorectal adenoma recurrence was significantly higher in metabolic syndrome patients with high risk of cardiovascular disease， NLR≥2.05， hypoglycemic drugs， combined with NAFLD， and first colonoscopy interval >1 year（P<0.05）. Long-term exercise was a protective factor for the recurrence of colorectal adenoma in patients with metabolic syndrome（P<0.05）. The risk of colorectal adenoma recurrence was significantly increased in patients with high-risk metabolic syndrome in coronary heart disease scores， and the risk of adenoma recurrence increased with increasing NLR levels. Conclusion Increased risk of coronary heart disease and elevated NLR levels in patients with metabolic syndrome can synergistically increase the risk of colorectal adenoma recurrence.

[Key words] Metabolic syndrome; Risk of cardiovascular disease; Neutrophil/lymphocyte ratio; Colorectal adenoma; Recurrence

結直肠癌是我国居民第四大常见的恶性肿瘤，是导致我国居民死亡的主要原因之一。结直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，其经过腺瘤-腺癌发展序列后进展为结直肠癌[1]。代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血糖、高脂血症均是结直肠癌及腺瘤发生的危险因素，且是结直肠腺瘤复发的危险因子，可能机制为胰岛素抵抗及炎症因子的激活[2，3]。最近有研究发现代谢综合征患者中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）升高与结直肠腺瘤发生风险的增加有关[4]，代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素，心血管疾病危险评分（Framingham风险评分）中、高危险组患者其结直肠腺瘤发生的风险明显增加，OR值（95%CI）分别为[1.95（1.49～2.55）]和[3.35（2.59～4.33）][5]。结直肠腺瘤内镜下切除后的患者仍为腺瘤复发、结直肠癌发生的高危人群。目前尚不清楚NLR与Framingham风险评分升高是否促进结直肠腺瘤行内镜下切除术后的患者腺瘤的复发，也不清楚它们是否具有协同作用。明确NLR与Framingham风险评分与结直肠腺瘤复发之间的关系有助于提高代谢综合征合并结直肠腺瘤复发患者定期肠镜检查参与率，尽早发现和切除复发的腺瘤，减少腺瘤癌变的发生。本研究拟采用回顾性队列研究，分析代谢综合征合并结直肠腺瘤患者行内镜下腺瘤切除术后腺瘤复发与不同NLR与Framingham风险评分之间的关系，为临床筛查提供循证医学证据。

1 对象与方法

1.1研究对象

选取2011年1月～2017年7月于我院检查发现患有代谢综合征合并结直肠腺瘤并行内镜下切除的患者152例;排除已并发中风、急性冠脉综合征等疾病及肠道准备差、行肠道手术切除、家族性息肉病、随访时间小于3个月者。代谢综合征的诊断符合第8版《内科学》有关代谢综合征的标准[6]，结直肠腺瘤的诊断为组织学诊断。按照Framingham风险评分标准将纳入患者分为低风险组（评分<10%）、中风险组（10%～20%）、高风险组（评分>20%）[5]。研究对象对本研究均知情同意，并经我院伦理委员会批准。

1.2 方法

回顾患者临床病历，收集相关各项临床信息如性别、年龄、长期饮酒史、长期吸烟史、体质指数（BMI）、合并高血压病、合并高甘油三酯血症、血糖水平、胆固醇水平、抗血小板药物使用状况、降糖药物使用状况、他汀类药物使用、合并非酒精性脂肪肝状况、心血管疾病发生风险分组、长期抗生素使用状况、运动状况、结直肠癌家族史、首次肠镜检查间隔时间。各项指标标准制定参考文献[6]。NLR比值来自于纳入研究时患者血常规中的中性粒细胞与淋巴细胞绝对值的比值，随访资料来自患者每3～12个月住院复查的结果。随访截止到2017年7月或结直肠腺瘤发生。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验;ROC曲线分析确定NLR值的截断值、敏感性、特异性;腺瘤复发的影响因素分析采用单因素Cox回归分析和多因素Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

见表1。152例代谢综合征患者中，男118例（77.6%），女34例（22.4%）;年龄≥60岁79例（52.0%）;有长期饮酒史的94例（61.8%），有长期吸烟史65例（42.8%），BMI（kg/m2）≥25的108例（71.1%），合并高血压病114例（75%），合并高甘油三酯血症121例（79.6%），高血糖水平的122例（80.3%），合并高胆固醇血症72例（47.4%），长期使用抗血小板药物的49例（32.2%），长期使用降糖药物（胰岛素及促胰岛素分泌药物）40例（26.3%），长期使用他汀类药物的45例（29.6%），合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）44例（28.9%），心血管疾病发生风险组的73例（48.0%），长期使用抗生素18例（11.8%），长期运动45例（29.6%），有结直肠癌家族史的50例（32.9%），首次肠镜检查间隔时间>1年的30例（19.7%）。平均随访周期为（34.6±12.2）个月。通过ROC曲线分析得到NLR≥2.05为截断值，其敏感性和特异性为0.69、0.89。

2.2 复发组和未复发组临床特征比较

见表1。复发组患者年龄≥60岁、BMI（kg/m2）≥25、降糖药物使用、NLR≥2.05、有心血管疾病发生中高风险、长期使用抗生素、有结直肠癌家族史、首次肠镜检查间隔时间>1年的比例高于未复发组（P<0.05）;未复发组进行运动的患者比例高于复发组（P<0.05）。复发组患者的性别、长期饮酒史、长期吸烟史、合并高血压病、合并高甘油三酯血症、血糖水平、胆固醇水平、抗血小板药物使用状况、他汀类药物使用、合并NAFLD状况与未复发组无明显差异。

2.3 单因素Cox回归分析

以代谢综合征患者腺瘤是否复发为因变量（赋值：腺瘤未复发=0，腺瘤复发=1），以男性、年龄≥60岁、长期饮酒史、长期吸烟史、BMI（kg/m2）≥25、合并高血压病、合并高甘油三酯血症、高血糖（血糖水平>6.1 mmol/L）、高胆固醇水平、使用抗血小板药物、使用降糖药物、使用他汀类药物、合并NAFLD、NLR≥2.05、心血管疾病发生中高风险、长期使用抗生素、长期运动、有结直肠癌家族史、首次肠镜检查间隔时间>1年为自变量，进行单因素Cox回归分析。结果显示，年龄≥60岁、长期饮酒史、BMI（kg/m2）≥25、使用降糖药物、合并NAFLD、NLR≥2.05、心血管疾病发生中高风险、长期使用抗生素、有结直肠癌家族史、首次肠镜检查间隔时间>1年的代谢综合征患者其结直肠腺瘤复发的风险明显升高（P<0.05）;长期运动为代谢综合征患者结直肠腺瘤复发的保护因素（P<0.05），见表2。

2.4 多因素Cox回归分析

以代谢综合征患者是否腺瘤复发为因变量（赋值：腺瘤未复发=0，腺瘤复发=1），以单因素Cox回归分析中有统计学意义的变量为自变量，进行多因素Cox回归分析。结果显示，心血管疾病发生中高风险、NLR≥2.05、使用降糖药物、合并NAFLD、首次肠镜检查间隔时间>1年的代谢综合征患者其结直肠腺瘤复发的风险明显升高（P<0.05）;而长期运动为代谢综合征患者结直肠腺瘤复发的保护因素（P<0.05），见表2。

2.5不同心血管疾病发生风险评分和NLR水平与腺瘤复发的Cox回归分析

在NLR≥2.05的代谢综合征患者中，心血管疾病发生评分中风险组和低风险组的患者相比，其腺瘤复发的OR（95%CI）为2.38（1.03～5.51）（P=0.04），心血管疾病发生评分高风险组和低风险组的患者相比，其腺瘤复发的OR（95%CI）为3.14（1.40～7.06）（P=0.01），其复发的风险明显增加。在NLR<2.05的代谢综合征患者中，心血管疾病发生评分中风险组和低风险组的患者相比，其腺瘤复发的OR（95%CI）为1.76（0.65～4.81）（P=0.27），其复发风险无明显增加;心血管疾病发生評分高风险组和低风险组的患者相比，其腺瘤复发的OR（95%CI）为2.76（1.03～7.43）（P=0.04），其复发的风险明显增加。

2.6 代谢综合征患者心血管疾病发生风险水平和NLR水平在腺瘤复发中协同作用的Cox回归分析

以心血管疾病发生评分低风险、NLR<2.05的患者作为参照，心血管疾病发生评分中风险、NLR<2.05的患者腺瘤复发的OR（95%CI）为8.47（1.92～37.38）（P<0.01），心血管疾病发生评分高风险、NLR<2.05的患者腺瘤复发的OR（95%CI）为19.04（5.00～72.57）（P<0.01），心血管疾病发生评分中风险、NLR≥2.05的患者腺瘤复发的OR（95%CI）为48.83（11.11～214.56）（P<0.01），心血管疾病发生评分高风险、NLR≥2.05的患者腺瘤复发的OR（95%CI）为76.13（9.27～625.56）（P<0.01），隨着NLR水平的升高，心血管疾病发生中高风险的患者其腺瘤复发的风险明显增加，提示代谢综合征患者心血管疾病发生风险增加和NLR水平升高协同增加腺瘤复发的风险。

3讨论

本研究多因素Cox回归分析显示心血管疾病发生中高风险、NLR≥2.05、使用降糖药物、合并NAFLD、首次肠镜检查间隔时间>1年的代谢综合征患者腺瘤复发的风险明显升高，而长期运动为代谢综合征患者腺瘤复发的保护因素。本研究首次发现心血管疾病发生评分中高风险的代谢综合征患者结直肠腺瘤复发的风险明显增加，且腺瘤复发的风险随着NLR水平的升高而递增，心血管疾病发生风险增加和NLR水平升高协同增加腺瘤复发的风险。代谢综合征患者行内镜下息肉切除术的患者如合并有心血管疾病发生风险及NLR水平升高可能需要缩短结直肠镜检查的间隔时间，以降低腺瘤复发及结直肠癌的发生风险。

糖尿病患者长期使用降糖药物如胰岛素及促胰岛素分泌药物，其结直肠腺瘤复发的风险明显升高[7]，我们发现长期使用胰岛素及促胰岛素分泌药物（如磺脲类药物等）的代谢综合征患者，其腺瘤复发的风险明显升高，可能为糖尿病患者长期使用胰岛素或促胰岛素分泌药物增加患者机体内的胰岛素含量，从而促进胰岛素样生长因子信号传导而刺激腺瘤的复发[7]。NAFLD是结直肠腺瘤发生的危险因素，且结直肠腺瘤发生风险与NAFLD的严重程度呈正比[8，9]，与上述结果相似，我们发现NAFLD的患者其结直肠腺瘤复发的风险明显升高，这可能与NAFLD患者胰岛素、胰岛素样生长因子-I、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、IL-6水平明显升高，促进细胞的异常增生有关[10]。

心血管疾病发生Framingham风险评分的主要危险因素包括年龄、吸烟、高血压、HDL-胆固醇，早发心血管疾病家族史，而Framingham风险评分中高风险的患者结直肠腺瘤复发的风险明显增加，可能存在高龄、抽烟、合并高血压等因素，而这些因素可能是因为免疫自稳及免疫防御功能下降、血液中胰岛素样生长因子-1增加进而促进结直肠腺瘤的复发[4，5，11-13]。NLR升高的代谢综合征患者其腺瘤发生的风险明显升高，我们发现NLR≥2.05的患者腺瘤复发的风险明显升高，这可能与慢性炎症细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α促进细胞的存活和增殖进而促进结直肠腺瘤的发生和复发有关[14]。我们进一步发现冠心病发生风险增加和NLR水平升高协同增加腺瘤复发的风险，这可能与机体内血液中胰岛素样生长因子-1与慢性炎症细胞因子之间的相互协同作用有关[15-17]，需要进一步进行基础研究明确其中具体的机制。

本研究具有一定局限性，本研究为回顾性队列研究，研究结果需要得到前瞻性研究进一步证实。我们发现代谢综合征患者冠心病发生风险增加和NLR水平升高可协同增加结直肠腺瘤复发的风险。代谢综合征患者可能需要缩短结直肠镜检查的间隔时间以降低腺瘤复发风险。

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（收稿日期：2018-08-16）