我国女性不孕相关危险因素的Meta分析

吴妮，王晓丽，王培红

（华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科医学生殖中心，湖北武汉，430022）

不孕症是指育龄期女性经过12个月的无保护性交后无法怀孕[1]。调查研究显示，当今我国不孕不育人群比例约占 12.5%[2]，还不包括未结婚的夫妇，因此实际人数可能被低估。遗传、环境、社会和心理等多个方面因素都可能导致女性不孕。目前有许多研究从不同角度报道了各种危险因素对女性不孕的影响，这方便了临床医护人员对有备孕期望女性提出临床指导与建议[3]。然而，某些研究的结论却是相矛盾的，比如刘芬等[4]和庄微雅等[5]的研究表明吸烟并非女性不孕的危险因素，而高商[6]和朱彤宇[7]研究结果却与之相反。 本研究旨在通过Meta分析，从患者一般情况、既往史、行为生活习惯和心理状态四个方面进行全面的评估，发现影响女性不孕的各项危险因素，为未来医护人员的临床指导与建议提供更加全面综合的分析结果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究对万方、中国知网、重庆维普和Pubmed数据库进行了系统的文献检索，中文检索词为：女性、不孕、影响因素/危险因素、病例对照研究/随机对照研究； 英文检索词为：female、infertility、influencing factors/risk factors、case-control study/randomized controlled study。检索时间为2008年6月至2018年6月。对获得的文献进行全文阅读和参考文献追溯，以避免文献遗漏。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①病例对照研究，且样本量不小于100例；②研究对象为我国女性；③探讨女性不孕症的影响因素或危险因素；④纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）评分[8]＞5 分。

1.2.2 排除标准 ①需进一步进行Meta分析的原始数据无法获取；②数据来源重复的研究；③不适当的文章类型，如评论或病例报告；④相关名词定义不当或错误。

1.3 文献筛选及质量评价

按照预先设定的纳入和排除标准进行文献筛选。本次文献质量评价由2名经过系统培训的研究人员根据NOS评分标准[8]，分别定量评估纳入研究的质量。评分不一致时通过相互讨论得到解决。本量表满分为9分，评分＞5分时被认为是高质量文献，并纳入本研究。

1.4 资料提取

根据PRISMA列表和Cochrane协议，数据提取以标准方式设计和实施。2名研究人员独立提取合格研究的每项数据。任何分歧通过相互讨论得到解决。记录主要内容包括研究一般信息（作者名称、发表年份、地区、研究起止时间、样本量）和结局指标。

1.5 统计学分析

采用 Review 5.3软件汇总结果并进行数据分析。 χ2检验结果用来定义异质性，P＜0.05 被认为各项研究间存在异质性，采用随机效应模型计算合并OR值和95%可信区间（confidence interval，CI），否则采用固定效应模型进行分析。此外，通过变换效应模型、随机排除法和移除低质量评价文献3种方法进行敏感性分析，并检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

本研究共检索到文献 7713 篇，最终 7 篇[5-7，9-12]共7项随机对照研究符合标准并被纳入分析，均为中文文献。其中，最早的研究为许良智团队[12]在2001 年进行，其余 6 项 研究[5-7，9-11]均在2010年以后进行。总样本量为3361例，包括试验组1650例，对照组1711例，每个研究的样本量范围为120～798例，平均年龄27～34岁。文献的基本信息及质量评价见表1。 NOS 评分结果：7 分 3 篇[5，9，11]，8 分3 篇[6，7，10]，6 分 1 篇[12]，主要由于样本来源和参与时间等具体信息不明确。纳入文献NOS评分均＞5分，文献总体质量较高。

表1 纳入文献的基本信息及质量评价

2.2 女性不孕的相关危险因素

对以上文献进行Meta分析，结果见表2。从表2可见，纳入分析的女性不孕相关影响因素共18项，具体分为以下四类。

表2 女性不孕影响因素的Meta分析结果

2.2.1 患者一般情况对不孕的影响 一般资料中纳入分析的指标包括个人学历、肥胖和月经是否规律，5 篇文献[6-7，9-11]探讨此类内容，进行异质性检验，P＜0.001，均存在不明来源的异质性，采用随机效应模型。合并的Meta分析结果表明，低学历女性较拥有大学及以上学历女性更易不孕，是女性不孕的危险因素，而大学及以上学历是我国女性不 孕 的 保 护 因 素 （OR=0.750，95%CI=0.640～0.880）；肥胖（OR=0.650，95%CI=0.530～0.800）和月经不规律（OR=3.380，95%CI=2.780～4.100）也是女性不孕的危险因素（均 P＜0.001）。

2.2.2 既往史对不孕的影响 既往史中主要纳入并分析了患者人工流产史、腹部手术史、早期性行为、妇科炎症和口服避孕药5个指标。Meta分析结果显示，人工流产史（OR=1.320，95%CI=1.090～1.600）、腹部手术史 （OR=2.410，95%CI=1.390～4.170）、早期性行为（OR=2.210，95%CI=1.410～3.460）、妇科炎症（OR=2.850，95%CI=2.030～3.990）和口服避孕药（OR=0.400，95%CI=0.320～0.490）均是女性不孕的危险因素。其中，早期性行为（P=0.008）和口服避孕药（P＜0.001）原始数据之间存在异质性，分析采用随机效应模型，其余3项采用固定效应模型。

2.2.3 行为及生活习惯对不孕的影响 分析结果显示，纳入研究的8项行为及生活习惯，包括喜食油炸食物（OR=7.210，95%CI=3.290～15.790）、使用塑料用具 （OR=1.540，95%CI=1.160～2.030）、 饮酒（OR=1.430，95%CI=1.180～1.730）、吸烟（OR=1.620，95%CI=1.260～2.080）、被动吸烟（OR=2.190，95%CI=1.820～2.650）、染发烫发（OR=1.700，95%CI=1.460～1.980）、睡前玩手机（OR=1.400，95%CI=1.080～1.810）和熬夜（OR=3.240，95%CI=2.600～4.040）均是女性不孕的危险因素。其中，仅喜食油炸食物原始数据之间不存在异质性（P=0.070），分析采用固定效应模型，其余7项均采用随机效应模型。

2.2.4 心理状态 纳入研究的患者心理状态主要包括患者生育压力和夫妻关系和睦2项。Meta分析结果显示，女性具有生育压力（OR=2.700，95%CI=2.200～3.310）更易不孕，此项分析伴有明显异质性（P＜0.001），分析采用随机效应模型。 另外，夫妻关系和睦（OR=0.350，95%CI=0.250～0.500）是女性不孕的一项保护因素，文献一致性良好（P=0.220），采用固定效应模型。

2.3 敏感性分析

首先，将各项指标的统计模型相互转换，OR值和95%CI结果值均较为接近；其次，我们将每项指标纳入的试验随机取消后，OR值和95%CI结果均较为稳定；再次，我们将含有较低质量的许良智团队的研究排除后，与其有关的Meta结果均保持稳定，综合分析结果提示本研究的各项结果均可靠。

3 讨论

3.1 本研究的可靠性分析

目前许多研究部分地揭示我国女性不孕的相关危险因素。然而，从临床角度来看，这些结果仍不能令人信服，因为均是单中心、随机、对照研究，试验队列和参与者太少，某些因素是否与女性不孕相关值得进一步评估。本项Meta分析是对我国女性不孕相关危险因素的首次全面综合分析，根据NOS评分筛选出的7篇文献均具有较高质量，并且敏感性分析显示分析结果均可靠。

3.2 女性不孕的危险因素

根据分析结果，与女性不孕有关的危险因素包括一般情况、既往史、行为及生活习惯和心理状态四个方面。

3.2.1 患者一般情况 Meta分析结果显示文化程度、肥胖和月经不规律均与女性不孕有关。文化程度不高成为女性不孕的重要危险因素，这主要与低学历女性备孕、受孕等相关卫生知识认知不足有关。对疾病认知不足，女性不孕时不能及时就医，病情的治疗难度就会增加；而接受高等教育的女性懂得从书籍或网络获取正确的信息，让自己远离不孕的危险因素[13]；肥胖女性体内会分泌大量瘦素，影响多种神经内分泌激素的调节，从而引起女性功能失调性无排卵、月经失调和高雄激素血症等一系列内分泌代谢紊乱症状[14]；月经周期调节是通过下丘脑-垂体-卵巢轴完成的，因此月经不规律提示女性内分泌功能紊乱。如果病变来自下丘脑或者垂体，除了影响卵巢的内分泌功能，还会导致卵巢排卵障碍或者无排卵等[15]。 CASE[16]研究显示，月经周期延长与女性生育能力下降有明显关系。

3.2.2 既往史 Meta分析结果显示，人工流产史、腹部手术史、早期性行为、妇科炎症和口服避孕药均是女性不孕的危险因素，这些因素多与女性生殖器官正常生理环境被破坏有关，比如既往行人工流产或腹部手术过程中，由于操作不当引起女性输卵管或卵巢损伤，造成卵细胞的生成和输送受到影响，或者引起子宫内膜损伤或子宫粘连，影响受精卵着床[17-18]。早期性行为对女性心理和生理都容易造成损伤，使女性对性行为产生恐惧感，对以后的性生活产生心理阴影；并且由于健康知识缺乏，早期性行为容易对生殖道黏膜造成损伤或感染，影响精子的活动度和存活率[19]。妇科炎症是最常见的引起女性不孕的危险因素[7]，刘金芳[20]调查显示每100名女性中就有75名曾患过妇科炎症，并且其中一半曾反复发作。妇科炎症通常经上行性感染，容易引起子宫内膜炎和输卵管堵塞，严重时甚至造成输卵管、卵巢和周围组织粘连，导致终生不孕发生；并且人工流产、妇科炎症等均可因机体的免疫反应生成抗精子抗体，造成免疫性不孕[21]。 杨芸等[15]研究显示，口服避孕药容易引起女性内分泌代谢紊乱，导致体内激素水平达不到受精卵着床和发育要求，最终导致女性不孕。

3.2.3 行为及生活习惯 本研究显示，有8项行为及生活习惯与女性不孕有关，油炸食物、使用塑料用具、饮酒、吸烟、被动吸烟、染发烫发、睡前玩手机和熬夜均是女性不孕的危险因素。其中，多项危险因素均与机体摄入有害物质有关。比如，油炸食物含有大量反式脂肪酸，塑料用具中含有大量塑化剂，酒精含有大量乙醇，吸烟和被动吸烟都会摄入大量焦油和尼古丁，染发烫发含有铵锍酸，这些因素对女性不孕的影响或统计研究均有报道[6-7，10]。熬夜会导致生理及情绪行为改变、机体抵抗力低下以及脑功能的损伤，对机体自主神经系统、内分泌系统和免疫系统都有较大影响；睡前玩手机除了上述影响以外，手机的电磁辐射对女性内分泌系统和睡眠质量也会产生巨大影响[7，9-10]。

3.2.4 心理状态 Meta分析显示，女性具有生育压力更易不孕。生育压力导致女性不孕已经成为共识，长时间备孕而无法如愿会导致女性产生自卑、无助、焦虑或者抑郁情绪，进一步会引起睡眠障碍甚至加重内分泌失调，但这种影响往往是可逆的[22]。本研究分析显示，家庭关系和睦是女性不孕的一项保护因素。和睦的家庭关系一般会带给女性愉悦的生活体验及精神的支持，当女性高度怀疑自己不孕时，来自丈夫的支持可以缓解女性的压力和不好的情绪。

3.3 研究的局限性

首先，女性不孕的危险因素有很多，本研究仅对具有两组或两组以上原始数据的因素进行了Meta分析，部分个别因素如饮食规律等无法进行综合分析；其次，纳入的均是病例对照研究，统计的数据多是以问卷调查的形式展开，所以结果存在一定的主观性和误差，这也是本文各项Meta分析结果异质性较大的主要原因；再次，涉及文献数量少于10篇，根据Cochrane协议的指导建议，本文没有进行发表偏倚分析，但考虑分析结果存在一定的发表偏倚，这需要以后进一步扩大研究量，进行多中心的统计分析；最后，由于纳入的原始数据不够精细，所以没有进行亚组分析。在以后的研究中，我们会根据女性的种族、地域、平均年龄等资料进行进一步的亚组分析，为临床有针对地指导女性不孕提供更有说服力的结果。

4 结论

本研究对当前已发表的关于女性不孕的18项影响因素进行了全面的Meta分析，结果显示与女性不孕有关的影响因素很多，包括一般情况、既往史、行为及生活习惯和心理状态四个方面。除高教育水平、家庭关系和睦是女性不孕的保护因素以外，其余各项均与女性不孕有密切关系。本研究为方便临床对不孕女性指导与建议提供了更有说服力的结果。