NMDA受体在神经病理性疼痛中作用的研究进展

阿英嘎 张析哲 周琪 梁晓东 宋建楠 孙义

【摘要】作为一种常见的慢性疼痛性疾病，神经病理性疼痛有着复杂的发病机制并且治疗难度大。近年来，有研究显示，除了神经元机制是该病的主要发病因外，胶质-免疫机制也是该病发生的主要诱因。其中，在两种机制中起到调节突触间信号传播、神经元变性加速作用的是NMDA受体，其参与机制仍在持续研究中。文本将具体对NMDA受体在神经病理性疼痛中产生的作用做如下综述。

【关键词】NMDA受体;神经病理性疼痛;发病机制;作用

【中图分类号】R741 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.36..02

因躯体感觉系统疾病或者损伤造成的慢性疼痛就是神经病理性疼痛（neuropathic pain，NeP），有着较高的发病率，其中脊髓损伤患者发病率最高，可以达到70%。作为疼痛传导调节受体，N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR），可以将神经元对于疼痛刺激敏感度提高，通过将自身受体活性改变的方式，还能将周围神经免疫细胞激活，通过将大量炎性因子释放出来，在这种作用及改变下，会将重要的Nep机制产生，即痛觉过敏。下面将具体对神经病理性疼痛中NMDAR受体作用分析。

1 神经病理性疼痛机制

神经元受炎症刺激会出现持续性遗传放电现象或者自发放电现象，周敏化由此产生;一方面，周围炎症因子作用下会产生该效应，神经元自身离子通道改变是主要原因，比如，外周神经元损伤后，背根神经节的钠离子通道电流强度会增高，而钙离子与钾离子电流强度却会降低甚至消失，这些变化都会降低神经元膜电位，提升细胞兴奋度，并会向脊髓背角传导，将突触传递反应增加，使得一系列的痛觉敏化反应增强。另一方面，受炎症因子刺激，激活了P2X3受体、NMDA受体磷酸化，引起一系列的病理反应在受体活性与表达上，神经元本身会出现变性与坏死现象，这些都作为病理基础促使外周与中枢痛敏形成[1]。

近年来，胶质-免疫机制在Nep中的作用日益引发关注，有学者认为[2]，神经受损后，会释放出P物质、兴奋性氨基酸使得初级传入神经纤维，释放NO、PGs、肿瘤坏死因子α使次级传入神经纤维。胶质细胞被激活以后，一方面可以将有神經保护作用的胶质细胞源性神经营养因子减少，另一方面还会持续对炎性因子、NO、ATP释放。这些受到伤害的细胞因子，会进一步释放出更多伤害性因子，从而将神经损伤作用放大，还会将周围巨噬细胞等免疫细胞神经免疫激活，成为疼痛增强的一个重要诱因。

2 NMDA受体

作为一种非常重要的中枢神经系统兴奋性神经递质受体，NMDA受体是一种谷氨酸离子型的受体，可以对突触传导、突触可塑性与神经细胞变形调节，并增强长时程。包含3个亚基编码基因对于NMDA受体来说，分别为NR1、NR2、NR3。其中，功能性NMDA受体必不可少的就是NRI8种不同剪切受体;NR2具备的基因编码亚型有4种，且都是不同的;NR3由两个亚型组成，分别为NR3A、3B。当神经纤维发生病理变化时，比如缺血缺氧与神经损伤，会出现相反作用对于过度活化的NMDA来说。总体来说，需要遵循一个钟型曲线对于NMDA受体神经元对兴奋性谷氨酸递质反应来说，无论是轻微还是高强度的激活受体，都是不健康的。

3 NMDA受体与神经病理性疼痛

一般情况下，敏化外周神经在病理状态下形成的冲动传播发条拧紧现象，会在脊髓背角神经突触处将大量兴奋谷氨酸递质释放出来，通过C纤维与A6纤维，在引起Na+内流通过突触后细胞的AMPA受体，这样会促使细胞膜局部去极化的发生，将Mg2+对NMDA内流受体通道的阻滞作用解除，出现钙超载的情况，当Ca2+大量进入神经元以后。会将细胞内钙敏感性信号级联触发，当Ca2+出现了内流以后，包括酪氨酸酶Src与酪蛋白激酶2、PKA[3]。这些酶蛋白在NMDA受体不同亚基的不同磷酸化位点发挥作用，从而出现磷酸化使得不同氨基酸位点的NMDA。在出现磷酸化以后，可增强受体对Ca2+的通透性，对Mg2+的亲和力减弱，促使NRI亚基突触发生聚集现象。最后，激活神经型的一氧化氮合酶系统会产生氧化应激，在NMDA受体过度激活以后，会发生功能紊乱使线粒体，增强其去极化作用。

作为一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂，有效剂量的氯胺酮可以抑制NMDA受体活性，对电针刺激不反应的Nep模型进行逆转，并联合脊髓电针对疼痛治疗，可以进一步将疗效增强。最新研究也显示[4]，将低于1 mg/kg的氯胺酮应用在缺血性疼痛与癌痛治疗中，容易取得较为明显的疗效，可以减少阿片类镇痛药物的用药，从而将不良反应减少，达到减轻患者痛苦。其他非选择性NMDA受体拮抗剂，包括美金刚、去甲右美沙芬等灯光，这些对于NeP患者也可以发挥显著的镇痛效果。

4 NRI与神经病理性疼痛

作为NMDA受体不可缺少的组成部分NRI亚基免疫反应性磷酸化被认为是激活NMDA受体中的重要标志。有研究人员开展相关实验[5-6]，脊髓Sigma-1受体对PKA这种磷酸化作用介导被证实，当前有很多实验通过各种制剂对NPI的磷酸化进行抑制，在治疗NeP方面均取得较为满意的疗效[7-8]。这些研究均体现NPI亚基磷酸化与增强突触方能及中枢致敏发展存在密切关联。还有可以作用于NMDA受体的是胶质-免疫机制中激活后的星行胶质细胞所释放出的因子，此外，释放出的一种D-丝氨酸介质，可以增强NMDA受体对钙离子的通透性，促使受体发生活化[9-10]。总之，胶纸细胞的其中一个重要作用点就是NMDA受体，通过活化受体可以将疼痛产生并放大。

但是也有研究人员显示，皮下注射0.25 mg/kg的蜂毒，对白鼠CCI术后引起的痛觉过敏进行治疗，发现单次注射蜂毒，脊髓NRI磷酸化抑制现象发生，但是仅能对白鼠的热痛敏进行抑制，机械性痛敏则没有任何作用[11]。还有研究显示[12]，敲除白鼠脊髓背角NRI基因，对疼痛模型制作，制作形成以后的24 h内并没有发现任何异常现象，但是48 h后却出现了机械性痛敏，证实有其他因素参与在痛敏形成中。

5 NR2与神经病理性疼痛

作为NMDA受體的调节亚基，NR2在众多的研究下证实了通过对NMDA受体调节在Nep的发生、发展中发挥显著作用。两只存在先天NR2D缺陷与NR2A缺陷的白鼠，在其后肢背侧将弗氏佐剂注入，并将疼痛模型制作出来，可以充分观察到白鼠的脊髓背角突触后，磷酸化现象出现在神经元NMDA受体NR2B亚基中，即1472位的酪氨酸磷酸化;而采用受体NR2B亚基选择性的阻滞剂CP-101、606可以充分将Tyrl472-nr2b的磷酸化减少，并提高白鼠痛阈值。而应用NR2B亚基选择性拮抗剂，也可以获得较为显著的镇痛效果，并且抑制中枢痛的效果明显，比如Ro25-6981、艾芬地尔等。与此同时，可以研制疫苗，通过利用转基因技术对NR2B的基因表达抑制，在NeP白鼠SNI模型中也有广泛应用。众多的实验均显示了，白鼠预先用疫苗处理后，会显著升高白鼠术后机械痛阈值。

作为神经系统免疫细胞，小胶质细胞当在神经受损以后被激活，从而将大量的白细胞介素释放出来，同时还会释放出趋化因子，对周围神经元产生作用，促使NeP的中枢敏化加剧，从而将“胶质免疫-神经元”的神经病理性疼痛机制形成。有研究人员通过开展实验研究[13]，将JNK阻滞剂应用到结扎脊神经的NeP模型中，可以对疼痛有效抑制并能够取得较为明显的阻滞效果，星形胶质细胞激活被阻滞剂抑制是得以获得显著镇痛效果的关键原因。有研究显示，星形胶质细胞上JNK的磷酸化，NR2B亚基参与，可以对神经损伤诱导的JNK磷酸化进行抑制，通过注射7-硝基吲唑钠与神经元一氧化氮合酶nNOS选择性抑制剂。

6 结 论

NeP的发生与发展与多种因素相关，NMDA在其中发挥了显著作用，对多因素进行深入研究对于提高临床治疗效果有着显著作用，包括不同细胞因子对神经元受体的影响、胶质细胞释放免疫因子在神经元中的作用、不同神经元受体激活与胶质细胞关系等，通过对以上这些内容研究，可为今后NeP的研究提供参考与依据。而对于NeP机制仍需要强化研究，以更好的指导临床治疗。

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本文编辑：刘欣悦