近6年全球心血管药物研发现状分析

张 静

(中国药科大学图书与信息中心,南京 211198)

心血管疾病的发生与人类的生活密切相关，其发病率在全球呈逐年增高的趋势，已成为影响人类健康的第一杀手，具有发病率高、病死率高、致残率高、复发率高以及并发症多“四高一多”的特点。据不完全统计，目前全球每年平均约有 1 750 万人死于心血管疾病和脑卒中，占所有死亡患者的 1/3。预计到2020年，全球因心血管疾病死亡人数将达2 500万人，预防心血管疾病刻不容缓。对于数以千万计的全球心血管疾病患者，如何通过有效的干预手段，降低心血管疾病发病率与死亡率，已经成为一个迫切需要解决的重大公共卫生问题。目前在国际市场上，心血管药物市场发展较为成熟，预计全球销售额接近1 000亿美元，成为仅次于肿瘤药物领域的第二大类用药领域，2015年国际Top20药企巨头的心血管药物销售额接近500亿美元，占据市场总额的一半以上[1]。

随着现代科技的迅速发展，心血管药物的研究也取得了很大的进展。欧洲心脏病学会(ESC)统计数据显示，心血管药物研发非常艰难且成本昂贵，需要数量巨大的临床试验支撑。此外，美国FDA越来越紧密关注全球的真实性证据，如药物的安全性及患者的需求，而不仅仅是制药企业提供的替代性指标[2]。全球心血管药物研究现状和进展值得新药研发人员密切关注。

科睿唯安IntegrityTM数据库是全球最知名的药物研发信息平台之一，是从科学家的角度为研究人员提供可靠、翔实、整合的药物研发信息平台。该数据库通过整合超过50万具有确定生物活性的化合物的生物学、化学和药理学数据和超过36万条专利家族讯息，提供了一个独特的知识库，在最需要帮助的实验室阶段、临床前阶段，助力药物开发过程。每日更新的Integrity将专业、精炼的药物讯息集成为单一且灵活的资源，帮助驱动创新，为早期决策提供支持。本文通过检索IntegrityTM数据库，疾病类别为“Cardiovascular disorders”，检索时间段为2012年4月1日到2018年4月30日，获得近6年全球心血管药物研究领域的多项数据，分别从心血管药物研究进展、研究方向、靶标、上市药物、研发趋势等几个方面，综合统计分析心血管药物研发全貌，以期为心血管药物研发人员提供相应的参考。

1 近6年心血管疾病药物研发状况概述

通过检索共得到药物和生物制剂(Drugs & Biologics)结果12 906项，其中在过去的12～18个月中有公开的研发动向(Under Active Development)的药物共有208项。IntegrityTM数据库中，认为以下两种情况不算是有公开的研发动向：(1)在化合物研究非常早期的阶段；(2)上市药物无新适应证、未在新地区上市或未由新的机构上市。

2012年4月1日到2018年4月30日期间，心血管疾病药物的研发状况如表1。表中数据显示生物学测试阶段的研究占88.25%(11 390/12 906)，表明近年来大部分研究处于药物研发的较早期阶段，临床前研究比例约为9.47%，临床各阶段研究共占比1.49%，上市药物46个。而在过去12～18个月(2016.11- 2018.4)中有公开研发动向的药物208项，研发阶段主要集中在临床前、临床Ⅰ期、临床Ⅱ期阶段。

表1全球心血管药物研发总体情况(单位：项)(2012.4.1- 2018.4.30)

研发状态全部近期有公开研发动向的药物临床前1 22259新药研究申请54临床0期21临床205临床Ⅰ期7845临床Ⅰ/Ⅱ期1712临床Ⅱ期6852临床Ⅱ/Ⅲ期42临床Ⅲ期2519预注册42注册 43上市466不适用90生物学测试11 4000取消40中止80尚未确定10

在已经确定分类的药物类型中(表2)，占比最多的药物研发类型仍是化学药14.57%，其次是生物药，占5.92%。植物药研究在总体在研药物中所占比例约为0.36%，但以植物药研究为基础的上市新药数量却占近6年上市新药总数的26.09%，这一比例与化学药新药的比例(28.26%)已经非常接近，在过去12～18个月中植物药也是上市新药最多(3个)的一种药物研发类型。联合用药也是重点研究类型之一，其研发比例虽说不大，但近年来这一类型上市药物占新上市药物的比例最高，达43.48%。

从天然来源的类别来看，植物来源的药物研究有235项，动物来源的属大型动物研究有49项，真菌来源的药物研究有32项，藻类来源的药物研究有15项，细菌来源的药物研究有13项，这也可以看出植物来源的药物研究成为心血管药物研发的新的热点领域。

在里程碑事件中，近6年的重点研究事件Ⅰ期临床研究108项，Ⅱ期临床研究84项，Ⅳ期临床研究35项，获得许可33项，孤儿药候选药物认证33项。在过去12～18个月中有公开研发动向的里程碑事件中，Ⅰ期临床研究91项，Ⅱ期临床研究77项，获得许可31项，Ⅲ期临床研究29项，孤儿药候选药物认证27项。可见临床Ⅰ～Ⅲ期研究及孤儿药候选药物认证在里程碑事件中占较高比例。

表2全球在研心血管药物分类(2012.4.1- 2018.4.30)

药物类型 在研药物数/过去的12～18个月在研项目数(项)占总体在研药物比例/%新药上市数/过去的12～18个月上市数占新药上市总数比例/%未定义10 475/8481.16510.87化学药1 881/5214.5713/128.26生物制剂764/995.923/16.52传输系统343/142.6524.35疗法68/50.53植物药47/40.3612/326.09联合用药40/130.3120/143.48激素32/10.251/12.17生物学因素20/20.1612.17食品补充剂18/30.141/12.17酶17/50.13

2 心血管疾病药物研发靶标分析

药物靶标是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，如某些蛋白质和核酸等生物大分子。那些编码靶标蛋白的基因也被称为靶标基因。事先确定靶向特定疾病有关的靶标分子是现代新药开发的基础。

药物的作用靶点不仅为提示药物的作用机制提供了重要信息和入门途径，而且对新药的开发研制、建立筛选模型、发现先导化合物，也具有重要意义。随着基础医学、分子生物学和功能基因组学、蛋白质组学的发展，人们对于生理和疾病的发生、发展过程和病理生理机制研究不断深入，疾病流行学研究的大力开展，不断发现新的可能致病因素，这些都促进了新药物靶点的出现。高通量筛选和计算机模拟技术的结合，使得新的候选药物分子随着新靶点的出现而不断涌现，这些在心血管领域显得尤为突出[3]。

心血管疾病药物研发靶标涉及范围非常广，近6年心血管药物研究的靶标共计1 419个。化学药1 881个，靶标575个，生物药671个，靶标185个；植物药47个，靶标16个；联合用药40个，靶标59个。化学药涉及的靶标多，依然是该领域药物研究的重点方向，所占研发比例较高。

研究最多的前10个靶标分别是肿瘤坏死因子(TNF-alpha)，可溶性鸟苷酸环化酶复合物(sGC)，细胞色素P 450 11b2，线粒体(CYP11B2;醛固酮合成酶;ALDOS)，脑啡肽酶(NEP)，磷酸肌醇-3-激酶，催化性，δ多肽(PI3K-delta)，ATP敏感性内向整流钾通道1(Kir1.1)，法尼醇类受体(FXR)，胆固醇酯转移蛋白(CETP)，Rho相关蛋白激酶2 (ROCK2)，血管紧张素转换酶(ACE)。

12 906项研究有46个药物已经上市，对应31个靶标。大多数上市药物都是涉及多个靶标的研究，如其中“辛伐他汀/雷米普利/阿替洛尔/双氢克尿塞/阿司匹林”这个复方药物的研究涉及26个靶标，其中基因靶标15项，蛋白质靶标11项，涉及作用机制12种。以生物靶标为中心的药物研究，已成为当今新药创新的主导模式。目前，临床使用的很多药物就是以靶标为切入点研制成功的。由于疾病的复杂性，尤其是一些重要疾病如肿瘤、代谢性和中枢神经系统疾病等的治疗非单一靶标药物可治愈，但如果同时干预与疾病相关的双(多)靶标的药物，可提高药物的疗效，减少不良反应，因而多靶点药物是复杂疾病治疗的重要发展趋势，多靶点药物研究已成为创制新药的活跃领域。

近6年中止研究12项，对应17个靶标，所占比例较小。中止研究的靶标包括：雄激素受体2项，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、钙通道(非指定亚型)、碳酸氢酶7、组织蛋白酶、细胞色素P 450 2D6(CYP2D6)、细胞色素P 450 3A4(CYP3A4)、胰岛素、多药耐药蛋白1(MDR-1)、髓过氧化物酶(MPO)、前列腺素e2受体第4亚型(Ptger 4)、肾素、钠通道(非指定亚型)、钠通道蛋白5亚基α(NaV1.5)、1型血管紧张素Ⅱ受体(AT1)、2型血管紧张素Ⅱ受体(AT2)、β1-肾上腺素受体各1项。

在过去12～18个月(2016.11- 2018.4)有新的研究动向的208项研究中，有6个新药上市，对应6个靶标，是近年研究的热点靶标。6个药物及靶标相关信息见表3。

表32016.11- 2018.4阶段6个上市心血管药物及靶标信息

查询号通用名商品名靶 标737633Nicotinamide ribosideNiagennad依赖性蛋白脱酰化酶sirtuin-5,线粒体802063EnteloncGMP-抑制3',5'-环磷酸二酯酶(PDE 3)(未指定亚型)805390LumbrokinaseDisolf降钙素基因相关肽1819819Cilostazol/Ginkgo biloba extractRenexin细胞色素P450 3A4(CYP3A4)788805Erenumab (Rec INNM;Rec INN) Erenumab-aooeAimovig降钙素基因相关肽1型受体805447Angiotensin II acetate (USAN)Giapreza2型血管紧张素Ⅱ受体(AT2)

近6年在研药物数量最多的TOP 20靶标如表4和图1所示。药物研发的靶点主要是针对细胞膜上的离子通道、受体蛋白或细胞的各种调节酶。早期研究还是占较高比例，有上市药物的靶标包括血管紧张素转换酶(ACE)，血管紧张素AT1受体、有中止研究的靶标包括肾素和血管紧张素AT1受体。临床阶段研究有进展的包括可溶性鸟苷酸环化酶复合物(sGC)、脑啡肽酶(NEP)、血管紧张素AT1受体等。

表4全球在研心血管药物TOP 20靶标(2012.4.1- 2018.4.30)

序号心血管疾病药物研发靶标在研药物数量生物学测试临床前临床临床Ⅰ临床Ⅱ临床Ⅲ上市中止1肿瘤坏死因子(TNF-alpha)238230712可溶性鸟苷酸环化酶复合物(sGC)2342292123细胞色素P 450 11b2,线粒体(CYP11B2;醛固酮合成酶;ALDOS)2201962314脑啡肽酶(NEP)2182096215磷酸肌醇-3-激酶,催化性,δ多肽(PI3K-del-ta)19219116ATP敏感性内向整流钾通道1(Kir1.1)180157237法尼醇类受体(FXR)1801808胆固醇酯转移蛋白(CETP)1701541519Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)158152610血管紧张素转换酶(ACE)141122131511大麻素CB2受体(CB2)138137112肾素136108261113apelin受体1351322114血管紧张素AT1受体13591271429115组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)13113116聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)126125117高亲和力神经生长因子受体(Trk-A)12112118含溴蛋白4(Brd4)12012019Tankyrase-1(多功能的端粒结合蛋白)120119120低密度脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)11610313

图1近6年在研药物数量前10位靶标

以靶标为核心的新药创新是当今新药研发的主要模式，获得了许多成功。许多研究表明，作用于多靶标的化合物比高选择性的单一靶标药物更优胜[4]。目前新靶标的发掘难度越来越大，部分药企将研发重点转向至多靶标药物，上市新药中单一靶标药物5个，多靶向药物21个，多靶向药物研究成为创新药物的活跃领域。基于新靶标开发的新药研发风险及失败率越来越大，基于已有靶标开发的多靶向药物必将是心血管药物研发的一个重要方向。

3 全球心血管药物研发作用机制分析

表5列出了已经上市药物作用的分子机制和细胞机制。从研究的分子机制看，血管紧张素AT1受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管紧张素-I转换酶抑制剂等作用机制是研发热点。从细胞机制看，信号转导调节剂是研究最多、研究进展较显著的一种细胞作用机制。

表5全球已上市心血管药物的分子机制和细胞机制

分子机制数量细胞机制数量血管紧张素AT1受体拮抗剂9信号转导调制器23钙通道阻滞剂7非指定型17HMG-CoA还原酶抑制剂6高密度脂蛋白胆固醇增加剂3血管紧张素-I转换酶抑制剂5血管生成诱导剂2β1-肾上腺素受体拮抗剂4血小板黏附抑制剂1TP53表达增强子3凝血途径抑制剂1前列腺素g/h合酶1(ptgs 1;Cox-1)抑制剂3表观遗传调节剂1一氧化氮(NO)供体3降脂剂1碳酸氢酶第Ⅶ型抑制剂2

4 近6年全球上市心血管新药概述

近6年上市的心血管药物年代分布比较均匀，46个上市药物，共以75种不同的药物适应证、药物剂型或剂量在不同的国家上市，国家分布在15个不同的国家，包括美国、中国、韩国、英国、巴西、法国、德国、印度、日本、荷兰、葡萄牙、西班牙等。其中美国上市15种，韩国12种，中国上市药物10种，占比例较高，英国6种，有多种中国药企品种在国外上市。

上市药物类型分布分析显示，复合药物、复方制剂成为近年的研发重点，植物药或复方植物药占23种(23/75)，上市国家分布在中国、荷兰、韩国。

天然药物发展潜力巨大，目前在自然资源药物研究中越来越多地采用高新技术和生物技术，由此可产生有益于人类治疗各种疑难疾病的药物。在本项检索中涉及到的天然产物来源包括：日本薯蓣(根茎)[Dioscoreanipponica(Rhizome)];丹参(Salviamiltiorrhiza);黄芪(根)[Astragalusmembranaceus(A.mongholicus)(Roots)];三七(根)[Panaxnotoginseng(Roots)];欧洲葡萄(VitisviniferaL.);红豆衫(Lumbricusrubellus);人参c.A.Meyer(PanaxginsengC.A.Meyer);丹参(Salviamiltiorrhiza);杠柳(Periplocasepium);红花(Carthamustinctorius);玉竹(Polygonatumodoratum);独行菜(Lepidiumapetalum);银杏(Ginkgobiloba);丹参(根茎、根)(Salviamiltiorrhiza(Rhizome，Roots));红花(花)[Carthamustinctorius(Flowers)];人参(根茎，根)[PanaxginsengC.A.Meyer (Rhizome，Roots)];丹参(根茎、根)[Salviamiltiorrhiza(Rhizome，Roots)];丹参(Salviamiltiorrhiza);龙须草(根)[Scrophularianingpoensis(Roots)];三七(Panaxnotoginseng);人参(根)[PanaxginsengC.A.Meyer (Roots)];肉桂(树皮)[CinnamomumaromaticumNees(C.cassia)(Bark)];蟾蜍(毒液)[Bufobufo(Venom)];黑斑蟾蜍(毒液)[Bufomelanostictus(Venom)];原麝(Moschusmoschiferus);牛(Bostaurus);叶蝉[Moschuschrysogaster(M.sifanicus)];苏合香(Liquidambarorientalis)等。

在研来自天然成分的心血管药物包括341种，其中研究最多的前20种见表6，其中丹参、人参C.A.Meyer、人参、黄芪(Polygonatumodoratum)等近年都有新药上市。

近6年全球上市的心血管药物涉及32种适应证，其中高血压所占比例最高，有21项，占28%，其次是心绞痛和心肌梗死，各5项，各占6.67%，冠心病有4项，占5.33%。

5 小 结

随着基础医学、分子生物学和功能基因组学、蛋白质组学的发展，人们对于生理和疾病的发生、发展过程和病理生理机制研究不断深入，疾病流行学研究的大力开展，不断发现新的可能致病因素，极大促进了新药物靶点的发现。高通量筛选和计算机模拟技术的结合，使得新的候选药物分子随着新靶点的出现而不断涌现，这些在心血管领域显得尤为突出。现在药物发现和靶向性研究仍然是复杂、耗财和不可预测的过程。目前化药研发仍然占据心血管药物研发的主导地位。中药的多成分、多靶点以及复杂的体内代谢过程给药物靶标鉴定带来挑战，通过定性、定量质谱分析鉴定药物靶标蛋白质的化学蛋白质组学分析方法，在中药靶标蛋白质鉴定及分子作用机制研究中有广阔的应用前景。此外，多靶向药物的上市率也接近单一靶向药物，多靶向药物的研发仍将是心血管药物研发的一个重要方向。

复合药物、复方制剂成为近年的研发重点，植物药或复方植物药、天然物质来源的新药研发在近年有较高比例的产出。对复方药物的开发，目前从是否具有药物化学上的相互作用、药代动力学相互作用、药效和安全性的相互作用着手研究，选择那些药理作用上具有协同和相加、不良反应具有拮抗作用、联合用药和临床试验基础充分、人群安全性良好的药物组成复方[2]。

表6来自天然产物化学成分的心血管药物在研热点药物Top 20

天然产物名称 总项目数生物学测试临床前研究临床Ⅰ期研究临床Ⅰ/Ⅱ期研究临床Ⅱ期研究临床Ⅱ/Ⅲ期研究临床Ⅲ期研究已上市不适用Homo sapiens13433111Salvia miltiorrhiza112〛62Ganoderma lucidum1010Panax ginseng C.A.Meyer1032131Aconitum carmichaelii87〛1Panax notoginseng7121〛21Sargassum fusiforme77Corydalis yanhusuo642Gnaphalium affine66Alpinia hainanensis (A.katsumadae)55Astragalus membranaceus (A.mongholicus)5〛32Atractylodes macrocephala431Berberidaceae44Corydalis ambigua431Ilex pubescens431Klyxum simplex44Monascus purpureus44Olea europaea43〛1Plantago asiatica431Polygonatum odoratum42〛11

近几年上市的心血管药物以植物药为主的趋势非常明显。中药现代化对突出中医药的优势特色，继承与创新相结合，充分利用现代科技，加强中医原创理论创新及中医药的现代传承研究，加快中医药服务的现代提升和中医药大健康产业的发展。随着我国中药国际化的推进，一批临床疗效确切、安全性高的中药进入国际注册。目前复方丹参滴丸等10个中药产品正在FDA申请注册。其中，复方丹参滴丸已完成Ⅲ期临床试验，血脂康胶囊、扶正化瘀片、康莱特注射液也已完成Ⅱ期临床研究。地奥心血康在荷兰通过传统药物注册获准上市，丹参片、当归浓缩丸、银杏叶片等产品在欧盟注册研究正在进行中，中药国际化进程稳步推进[5]。