氟康唑增强华法林抗凝活性1例分析

席骏钻（如皋市人民医院，江苏南通226500）

华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，但临床许多药物可与华法林产生相互作用，影响华法林的抗凝活性[1]。药品说明书指出，唑类抗真菌药与华法林联用会增强华法林的抗凝作用，从而增加出血风险。为降低华法林的出血风险，通常采用监测国际标准化比值（INR）的方法，确保华法林处于安全、有效的剂量范围[2]。本文以临床药师参与处置的1例氟康唑致华法林抗凝活性增强的病例为例，探讨了临床药师在确保患者用药安全中可发挥的作用。

1 临床资料

患者，女，92 岁，身高 158 cm，体重 48 kg。因“间断干咳3年、加重伴发热2 d”于2017年11月16日入院。患者3年前无明显诱因出现阵发性干咳，给予抗感染、化痰等处理后效果不明显。2 d前无明显诱因出现低热，伴干咳，血常规偏高，胸部CT检查显示两肺间质性肺炎伴感染，门诊以“间质性肺炎伴感染”收住入院。入院查体：体温37.0℃，脉搏75次/分，呼吸频率20 次/分，血压 115/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），两肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿。患者既往有2型糖尿病病史20余年，现给予门冬胰岛素中餐前6 U皮下注射控制血糖，血糖控制可；有高血压病史6年，血压最高165/100 mm Hg，未给予药物治疗；有阵发性心房颤动病史3年，给予华法林3 mg口服、每天1次抗凝治疗，定期监测凝血功能，INR一直稳定于2.0～3.0；患者否认手术史、创伤史、药物及食物过敏史等，个人史及家族史无特殊。入院诊断：（1）间质性肺炎伴感染；（2）2型糖尿病；（3）高血压病 2级（极高危组）；（4）阵发性心房颤动。

患者入院后给予哌拉西林/他唑巴坦经验性抗感染、甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎平喘、门冬胰岛素控制血糖、华法林（3 mg、每天1次）抗凝等治疗。入院当天监测凝血5项：INR 2.24。入院第3天，患者感染加重，血侵袭性真菌G试验：真菌葡聚糖186.0 pg/mL，提示真菌感染的可能。将哌拉西林/他唑巴坦升级为美罗培南，并加用氟康唑200 mg静脉滴注、每天1次经验性抗真

菌治疗。入院第5天，复查凝血5项：INR 6.97，临床药师建议立即停用华法林，给予维生素K110 mg肌内注射，并密切观察患者有无出血征象，医生采纳了临床药师的建议。入院第6天，持续监测凝血5项：INR 7.16，继续给予维生素K1肌内注射拮抗华法林抗凝作用。入院第7天，INR降至1.15，医生与临床药师讨论后，加用依诺肝素钠抗凝治疗。抗感染治疗2周后，患者感染症状好转，停用氟康唑。停用氟康唑第5天起恢复华法林（3 mg、每天1次）口服抗凝治疗，2 d后监测INR稳定于2.0～3.0，并持续24 h以上，此时停用依诺肝素钠，维持华法林抗凝治疗。停用氟康唑后，患者凝血功能未再出现异常，华法林使用剂量合理。

2 讨 论

2.1 关联性分析 本例患者既往有阵发性心房颤动，入院前长期口服华法林（3 mg，每天1次）抗凝治疗[3]，INR稳定在目标值2.0～3.0范围内[4]。在患者肝、肾功能正常，华法林剂量未变的情况下，患者于入院第5天突然出现INR异常升高，考虑为药物相互作用所致[5]。由于氟康唑为肝药酶抑制剂，与华法林合用可导致华法林抗凝作用增强[6]。同时，凝血功能异常发生在使用氟康唑后第2天，与氟康唑的使用具有合理的时间关系[7]。因此，INR异常升高很可能是氟康唑与华法林药物相互作用所致。

2.2 相互作用机制 华法林为香豆素类抗凝药，通过抑制肝脏环氧化还原酶，干扰维生素K依赖性凝血因子的活化，从而达到抗凝目的。该药是一种外消旋体混合物，由S型和R型华法林组成，其中约85%的S型华法林通过细胞色素P450（CYP）2C9代谢，R型华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢。S型华法林的抗凝活性较R型华法林高5倍多，因此，CYP2C9活性对华法林抗凝作用的影响更为显著[8]。多种药物可通过诱导或抑制CYP2C9活性增强或减弱华法林代谢，从而干扰华法林的抗凝疗效，影响华法林的应用安全性[9]。氟康唑为三唑类抗真菌药，作用于肝CYP系统，为CYP2C9强抑制剂，通过竞争抑制同源蛋白CYP2C9从而减少华法林代谢，使华法林血药浓度快速升高，增强其抗凝效果，导致出血风险增加[10]。

2.3 药学监护与处置对策 应用华法林期间，需进行凝血功能监测，当患者出现INR异常升高时临床药师建议立即停用华法林并给予维生素K1肌内注射，检查患者有无皮肤、黏膜及大便出血等现象。药师判断，INR异常升高很可能是氟康唑与华法林药物相互作用所致。但因治疗需要，暂无法停用氟康唑，故在停用华法林期间INR低于目标下限后改用依诺肝素钠抗凝[11]。若能明确感染的具体真菌，在可能的情况下也可选用对CYP系统无抑制作用的抗真菌药物，如卡泊芬净。停用氟康唑后，对华法林代谢的抑制逐渐消除。由于氟康唑消除半衰期为27～37 h，肾功能正常者，药物需经过至少5个半衰期才能消除90%以上。因此，临床药师建议停用氟康唑第5天起，恢复口服华法林（3 mg，每天1次）抗凝治疗。服用华法林2 d后，每天监测INR，根据INR调整华法林剂量[12]，当INR稳定于2.0～3.0、持续24 h后，停用依诺肝素钠。停用氟康唑后，患者INR一直维持于2.0～3.0，表明华法林使用剂量合理，避免了血栓或出血事件的发生。此外，临床药师还对患者进行了华法林的用药教育，告知患者每天按医嘱定时服用华法林，若需将药物掰开须借助刀片切割，防止出现剂量不准而影响疗效。告知其可增强或减弱华法林抗凝作用的食物及营养品种类，提醒患者用药期间注意观察有无出血症状，即使INR稳定后也应至少每个月复查1次凝血功能[13]。

综上所述，华法林安全窗较窄，疾病状态、饮食、药物等多种因素均可改变华法林的药代动力学，其量效关系变异大，使出血的潜在风险增加。本例患者高龄，合并用药多，药物相互作用不可忽视。患者住院期间，临床药师实施药学监护，及时发现了INR的异常升高。临床药师发挥专业特长，分析了异常的可能原因，并协助医生调整了药物治疗方案，为患者提供了药学服务，确保了患者的用药安全。