难治性高血压及其非介入治疗进展

王引利 综述

(成都市心血管病研究所,四川成都610031)

20世纪60年代，Montuschi等[1]发现部分患者血压不易被控制，但未能引起临床重视。2003年，JNC7才明确提出难治性高血压的概念[2]，但关于难治性高血压的争论一直没有停止过。《中国医学论坛报今日循环》在2014年就曾针对“难治性高血压是否应该作为独立的疾病受到关注”展开了激烈的争辩。部分专家认为由于概念的模糊，很难确切地界定难治性高血压的患病率，难治性高血压仅代表血压控制不理想或难于控制的一种状态，旨在提醒临床医生重视这类患者的诊治；而目前主流的观点则认为难治性高血压有规律可循，其病因、病理生理学机制和预后与普通高血压患者不同，虽然是一个治疗学概念，但发生于特殊的人群，应该引起临床广泛重视。

1 难治性高血压定义的变迁

自2003年至今，全球多地区发布高血压指南，指南中最受关注之一的问题就是难治性高血压。2008年AHA科学声明[3]定义难治性高血压为：患者已应用3种互补机制的药物(其中包括1种利尿剂)，血压仍未能控制，或血压能控制，但至少需要≥4种药物，这个概念具有局限性，它忽视了血压控制需要生活方式为基础，未能明确血压达标所需观察的时间界限，通过哪种方式(诊室血压？家庭自测血压？还是24小时动态血压？)来监测血压是否达标；2016年，法国对难治性高血压的定义进行修正，认为改善生活方式是控制血压的基础，如果血压未能控制，应该使用足剂量且合理联合用3种降压药物(其中包括1种噻嗪类利尿剂)，至少治疗4周，4周后如果诊室及诊室外的(包括家庭和动态血压监测)血压仍未能达标，诊断为难治性高血压[4]。

2 难治性高血压的流行病学特征

既往，由于难治性高血压概念的不确定，其患病率变化很大。LIFE研究发现[5]应用3种或以上药物(包括噻嗪类利尿剂)治疗，血压不达标人群占50%以上；经过难治性高血压定义的逐步完善和修订，新的统计欧美地区的患病率约10%。中国惠汝太教授[6]对2 000例东北高血压患者随访2年，发现有40多例血压不达标；Liu等[7]对门诊和急诊难治性高血压患者统计，患病率1.8%～4.2%。

80%的高血压患者合并1个及以上心血管疾病危险因素，相对非难治性高血压患者，难治性高血压患者合并的危险因素更多，包括：黑人、糖尿病、心力衰竭、肾功能不全、卒中/短暂性脑缺血发作、左室肥厚等，预示着这类人群的不良预后[8](包括全因死亡率、心血管病死亡、心肌梗死和卒中)发生率可能升高，因此，需要加强对难治性高血压患者的规范化诊治。

3 确诊需要排除假性难治性高血压

要确定难治性高血压的诊断，需要排除假性难治性高血压(pseudo-resistant hypertension)。首先必须确认患者是否存在治疗抵抗？即患者已经使用了作用互补、包括利尿剂应用在内的最佳剂量、合理搭配的降压药物，诊室血压仍未能控制或虽然血压控制，但至少应用了4种或以上的降压药物治疗。其次，必须排除其他可能影响到血压难以控制的原因，包括：影响诊室血压测定准确性的因素、白大衣效应、患者治疗依从性差；通过调节生活方式来协助血压的控制，包括：控制体重、增强体力活动、控制饮酒、调整饮食合理性、提倡低盐高纤维饮食；对于可能影响血压的用药要停药或者减量；此外还需要筛查继发性高血压，最常见的原因包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、内分泌性高血压等[9]。

难治性高血压有一种特殊的类型——顽固性高血压(refractory hypertension)，其概念一度和难治性高血压发生混淆，其比例约占难治性高血压的10%，患者多应用5种或以上的药物[包括长效噻嗪类利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)]血压仍难以达标；这类患者常合并更多的心血管病风险尤其左室肥厚和心力衰竭，因此，更应在临床引起充分重视[10]。

4 难治性高血压的治疗进展

选择疾病合理的治疗方案，首先必须了解疾病的病因及病理生理学基础；其次，治疗包括改变生活方式、药物治疗和非药物治疗方案。现主要针对非介入治疗方案进展加以分述，介入治疗不属于此综述讨论的范围。

4.1 难治性高血压的病因及病理生理学基础

目前认为高盐饮食、肥胖、颈动脉压力反射功能减退等原因致神经体液机制激活[11]，包括交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活及脑钠肽活性的增加，导致炎症因子释放，氧化应激反应发生；血管结构和功能改变，最终发展成难治性高血压。除外上述途径，高盐饮食会导致Rac1-MR信号通路[12]和β2AR-WNK4信号通路异常[13]，影响肾排钠功能，与盐敏感性高血压密切相关；肥胖[14]会导致心排血量增加、血浆容量扩张和钠潴留、胰岛素抵抗、脂肪因子失衡、炎症/氧化应激反应发生、血管外脂肪功能异常，且患者多合并睡眠呼吸暂停综合征[15]，形成难治性高血压。

4.2 识别并改变影响难治性高血压的生活方式

血压除受遗传因素影响外，环境因素同样具有重要意义。多个队列研究表明高血压的常见风险因素包括：高龄、肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺乏体力活动、酒精摄入过量、高盐低纤维膳食等；因此减轻体重、适度酒精摄入(男性每日红酒<300 mL，啤酒<600 mL；女性或较低体重的人减半)、限盐(建议每天食盐量<6 g)、高纤维及低脂饮食、增加体力活动、注意心理调节等生活方式的改善一直作为血压控制的基础[16]。

关于高血压与肠道微生物菌群间的关系近年来也受到广泛关注，中国蔡军教授团队研究的结果表明[17]：与健康人群相比，高血压前期和高血压患者的肠道微生物丰富度和多样性下降，健康相关的细菌种群减少，中间普氏菌和克雷伯氏菌等细菌过度增长，从而出现与疾病相关的微生物功能紊乱，如果采用粪便菌群移植技术，将高血压人群的肠道菌群移植给无菌小鼠，移植后无菌小鼠的血压会升高。《Circulation》发表研究结果显示[18]：给模型小鼠过量盐皮质激素喂养，小鼠的血压升高，心肌纤维化和左室肥厚发生，如果给予高纤维饮食可改善上述过程，原因认为高纤维饮食可诱导肠道菌群变化，产生大量的醋酸酯，在心血管疾病的发展过程中起保护作用。

因此，通过改善难治性高血压患者的不良生活方式，不仅能控制疾病病因，同时还能抑制神经体液机制的异常激活，最终更好地达到有效降压及保护靶器官功能受损的目的。

4.3 难治性高血压的药物治疗及进展

在生活方式干预基础上，应用足剂量的RAAS阻滞剂[血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)]+钙拮抗剂+利尿剂(美国多指长效的噻嗪样利尿剂氯噻酮)，血压仍不能控制的难治性高血压患者，如何选择第四种药物？一直存在着争议。目前，临床证据最多最充分的是MRA螺内酯。除此之外，其他降压药：α受体阻滞剂(哌唑嗪、特拉唑嗪)、中枢降压药[可乐定(口服或贴片)、利血平]、直接血管扩张剂(肼苯哒嗪、长压定)、对代谢影响小的β受体阻滞剂(卡维地洛、比索洛尔、奈比洛儿)、新一代的MRA(依普利酮、finerenone)以及新型降压药物：如循环RAAS的其他靶点作用药物、作用于脑肾素-血管紧张素系统的靶点药物、血管肽酶抑制剂都有证据证实其明确的降压疗效，但由于药物经济学、药代动力学特征及部分药物还处于临床研究早期，均未能在难治性高血压治疗中超越螺内酯的地位。

4.3.1 难治性高血压治疗中首选的第四类药物螺内酯

非选择性的MRA螺内酯虽然存在一些不良反应，尤其长期服用可致男性乳房发育、阳萎、性功能低下等，但PATHWAY-2研究结果[19]的发布再一次确定了其在难治性高血压治疗中的重要地位，当高血压患者已经选择了足剂量的常规3种降压药物后，螺内酯(25～50 mg)较高选择性的β受体阻滞剂比索洛尔(5～10 mg)、选择性α1受体阻滞剂多沙唑嗪(4～8 mg)和安慰剂，降压疗效明确，50 mg剂量的螺内酯即产生了最大降压效益。

Nishizaka等[20]进行的一项小型(仅76例患者，非裔美国人41例)前瞻性、开放标签研究结果也显示平均剂量30 mg的低剂量螺内酯降压疗效明确，且无种族差异。ASCOT[21]是一项大型、前瞻性研究，分别以氨氯地平和阿替洛尔作为基础降压药物，如果血压未能控制，研究者自行决定加用其他降压药物，1 400余例受试者加用了螺内酯(35～50 mg/d)，治疗中位时间1.3年，中位剂量25 mg，结果也显示低剂量螺内酯降压获益明显且持续，不受年龄、性别、是否合并糖尿病、是否同时合用噻嗪类利尿剂或RAAS阻滞剂等因素的影响。Alvarez-Alvarez等[22]针对难治性高血压患者，第四种药物治疗方案分别为加螺内酯或在已有RAAS基础上给予双RAAS对照(ACEI与ARB联合)，治疗12周时比较发现：无论诊室血压还是动态血压监测，螺内酯组的疗效都优于ACEI+ARB联合治疗组。

螺内酯在难治性高血压治疗中的成功源于其具有的神经内分泌调节机制。肥胖相关的高血压常为难治性高血压，研究发现：人类脂肪细胞分泌大量盐皮质激素释放因子[23]，肥胖相关的顽固性高血压患者中，普遍存在醛固酮增多症，尤其内脏肥胖者；研究发现[24]血浆醛固酮和24 h尿醛固酮与体重指数呈正相关，血浆肾素活性与体重指数呈负相关，提示与体重增加相关的醛固酮水平与肾素无关。回顾性分析评价[25]结果还显示：高钠膳食患者应用螺内酯后，无论患者的基线醛固酮水平高低，膳食钠摄入量越多者，螺内酯的降压幅度越大。

基于上述大量研究结果，螺内酯在难治性高血压治疗中的地位明确，被多数专家认为是作为标准降压方案基础上的首选第四种降压药物。

新一代高选择性的MRA依普利酮和finerenone不良反应小，作用相对螺内酯温和，部分临床研究显示依普利酮和螺内酯对肾脏的作用比心脏强几倍，而 finerenone 在心脏和肾脏的作用差不多，相对提供更多的心脏保护作用；但难治性高血压治疗方面的经验，finerenone 较少，且药物经济学效益不如螺内酯。其他如醛固酮合成酶抑制剂、不依赖醛固酮直接作用于盐皮质激素受体的RAC1信号通路及β2AR-WNK4信号通路制剂目前还未大规模临床应用。

4.3.2 循环RAAS系统的新作用靶点

循环RAAS抑制剂AECI/ARB在高血压治疗及靶器官保护中占相当重要的地位。RAAS的代谢途径复杂，研究者们一直想突破现有的AECI/ARB，更全面地抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，目前直接肾素抑制剂、血管紧张素受体2(AT2R)受体激动剂、Ang(1～7)类似物、血管紧张素转化酶2(ACE2)活化剂(XNT、三氮脒DIZE、rhACE2)、AngⅡ疫苗(AngⅡ-KLH、CYT006-AngQB、pHAV-4AngⅡs)、Mas受体激动剂(AVE0991、CGEN-8565)、阿拉曼络合物(alamandine complex)等[26]都取得不小的研究进展，尤其AT2R激动剂和AngⅡ疫苗开始受到临床重视。

肾素-血管紧张素系统主要的效应因子是AngⅡ，其通过激活血管紧张素受体1(AT1R)和AT2R发挥作用，AT2R的激活不需要同时阻断AT1R，且激活后可抵消AngⅡ激活AT1R所带来的不良反应：AT2R激活可促进血管舒张，抗炎、抗纤维化、促进尿钠排泄，降低血压。动物研究已证实AT2R激动剂在高血压的预防和逆转都是有效的[27]。

过去20多年，高血压疫苗一直在研发，但由于严重的不良反应，限制了其临床的研发。直到2015年日本发布的研究[28]：将编码乙肝核心AngⅡ融合蛋白的质粒载体注射到自发性高血压大鼠体内，两周为间隔，共注射3次，随后发现大鼠体内开始产生抗AngⅡ的抗体，且成功降低血压长达6个月，同时减少了与高血压相关的心脏和血管组织周围纤维化的发生，生存率显著改善，对其他器官也没有发现不良影响。疫苗的研制进展为高血压的长期有效控制提供新的可能。

4.3.3 脑肾素-血管紧张素系统的靶点作用药物

由于血脑屏障作用，循环RAAS很难进入脑组织，但脑局部RAAS在血压调节中仍起到重要作用，由于氧化应激及炎症刺激，脑局部RAAS应答AngⅡ通过脑胺肽酶转化为Ang Ⅲ，会导致脑局部交感神经系统激活和血管加压素的释放，升高血压[26]。研究结果显示[29]应用脑胺肽酶抑制剂RB150(QGC 001)能降低受试动物血压。针对脑RAAS的靶点药物能否在人类研究中获得同样的降压疗效还需进一步深入的探讨。

4.3.4 血管肽酶抑制剂与难治性高血压

血管肽酶抑制剂LCZ696在心力衰竭治疗中已取得卓越成效，其主要成分为AT1R拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲，在降低血压和靶器官保护作用方面该药已经有明确临床疗效[30-31]，但针对难治性高血压其由于药物性价比不高，且缬沙坦和沙库巴曲由于半衰期的差异(前者每天1次给药，后者每天2次给药)，如何在高血压患者中两药协调达到最佳治疗，还需要临床研究进一步观察证实。

5 展望

难治性高血压有规律可循，有明确诊断标准、独特的病理生理特征和疾病转归，属于特殊类型的高血压，重视其诊治，才能全面防治高血压患者的不良转归。不良生活方式的改善是控制难治性高血压的基础，药物控制是难治性高血压治疗的核心，目前MRA螺内酯作为首选的第四类药物临床证据最为充分，其他新药的临床研究还在进行中，结果拭目以待。