白介素-6在心房颤动疗效及预后评估中的作用

杨海玉 综述 王晓华 审校

(1.江西省人民医院临床医学研究所，江西南昌330006；2.江西省人民医院干部病房心血管二科,江西南昌330006)

心房颤动(atrial fibrillation,Af)是临床常见的快速性心律失常，随着年龄的增长其发病率呈明显增高趋势。随着中国人口老龄化趋势的加速，Af已成为影响人们健康的重要医学问题。Af发生后心房失去有效收缩功能，心房不规则颤动易产生左心房血栓，进而导致体循环栓塞、卒中等并发症，严重者甚至危及生命。目前研究表明炎症反应是Af病理机制的关键因素，可参与心房组织及电生理重塑过程[1-2]。白介素-6(interleukin 6,IL-6)是一种重要的炎性细胞因子，与Af的发生、持续和复发密切相关[3-4]。现就IL-6在Af发病机制中的作用及其对Af疗效和预后评估的潜在临床价值做一综述。

1 IL-6在Af发病机制中的作用

IL-6是一种多效性细胞因子，具有促炎和抗炎的双重性质，可由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞等产生。IL-6可通过与IL-6受体(IL-6 receptor,IL-6R)结合激活靶细胞，IL-6/IL-6R复合物募集由gp130蛋白形成的二聚体，进而启动下游信号通路如JAK/STAT和SHP2依赖性信号通路，称之为经典的IL-6信号通路。另外，IL-6能与可溶性IL-6R结合而发挥作用，又称为IL-6跨信号通路，可增加IL-6的靶细胞类型及作用范围[5]。研究表明炎症在Af的发生和进展过程中扮演了重要角色，炎性因子的水平变化与Af预后相关[6]。目前研究证实，IL-6在一些心血管疾病患者中表现出血液水平增高，包括高血压、冠状动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病等，并且IL-6与患者未来心血管事件发生及致死高风险相关[4,7-9]。有研究证实IL-6水平升高与左心房大小及Af持续发作时间相关，提示炎症可能参与了心房重塑过程[10]。也有学者通过IL-6基因敲除小鼠模型和IL-6体内输注大鼠模型充分证实，IL-6在介导心肌炎症、心肌重构及功能失调方面的重要作用[11-12]。另外，研究还证实IL-6在内皮功能失调和血管增生及纤维化方面具有重要的调控作用。脉管系统可对血管和非血管来源的IL-6发生反应，通过经典的IL-6信号通路调节一系列针对血管壁的作用，包括内皮活化、血管通透性、免疫细胞募集、内皮功能紊乱、血管增生及纤维化等[1,13]。其中，纤维化是机体对组织损伤或持续炎症状态的重要反应。Fielding等[14]证实纤维化的发生与IL-6密切相关，认为反复的炎症过程可通过诱导IL-6产生，进一步激发T淋巴细胞亚群Th1细胞反应，进而导致组织修复从急性炎症转变为慢性纤维化过程。因此，阐明炎症信号分子的机制不仅有助于了解Af的病理基础，而且能有效评估患者的全身炎症发生状态，为早期预测Af发生提供更多的潜在生物标志物。

2 IL-6与Af疗效及复发风险评估

Af的治疗包括药物治疗和非药物治疗，目前药物治疗依然是治疗Af的重要方法[15]。药物能恢复和维持窦性心律、控制心室率以及预防血栓栓塞并发症，主要包括抗心律失常药物和抗凝剂。有学者对持续发生的Af药物复律治疗效果进行了评估，观察IL-6水平变化是否与窦性心律维持相关。该组35例患者持续发作Af≥1个月，采用单独给予苄普地尔或联合使用安博律定的治疗方法，检测复律后患者血浆IL-6的水平变化。在随访1年中，有20例患者维持窦性心律(Ⅰ组)，15例Af复发(Ⅱ组)，Ⅰ组患者血浆IL-6水平明显低于Ⅱ组，并且与C反应蛋白水平呈正相关[16]。由此可见，持续性Af患者进行药物复律后表现较低水平的IL-6与窦性心律维持相关。

近年来，Af非药物治疗方法得到广泛应用，其中电复律是常用的方法之一。然而，Af患者接受电复律后往往会复发，而且部分患者需要继续服用抗心律失常药物以维持窦性心律。有研究检测了80例Af患者心脏电复律术前及术后1个月的IL-6水平变化，证实Af复发与左房容积呈正相关，但与C反应蛋白及IL-6水平变化无关[17]。另一学者比较了60例Af患者心脏电复律前后血浆IL-6的水平变化，选择时间点为术前24 h、术后24 h及术后7 d。该研究结果显示，有51例患者在电复律7 d后仍保持窦性心律；在12个月的随访中，有46例患者复发Af，并且复发患者与未复发患者之间的IL-6水平无明显差异[18]。因此认为，IL-6对于预测心脏电复律后Af的复发风险并无作用。另外，射频导管消融术也是治疗Af的有效方法，适用于绝大多数Af患者，具有创伤小、恢复快、患者痛苦小等优点，并且可通过心内电生理检查实时评估疗效。有研究检测了55例Af患者在球囊和/或射频导管消融术后外周血中炎性指标的变化，发现术后患者白细胞、C反应蛋白、纤维蛋白原和肌钙蛋白T等炎性指标水平明显增高[19]。然而，关于IL-6对Af射频导管消融术后疗效的评估作用有待进一步研究验证。

3 IL-6与Af并发症发生风险评估

Af具有高发病率、高致残率、高致死率等特点，严重危害人们生命健康。Af发生后由于心房不规则颤动引起血流动力学改变，进而导致血栓形成并诱发卒中、体循环栓塞等严重并发症。近年来，炎症因素作为重要的Af发病机制引起人们的高度重视。有学者评估了炎性因子IL-6与Af患者未来发生心血管事件的关系，结果证实IL-6与卒中、体循环栓塞、大出血、血管坏死等的发生均独立相关[20]。由此可见，IL-6是Af患者发生严重并发症的高风险因素。

3.1 IL-6对Af并发血栓的评估作用

研究证实Af血栓前期(血液高凝状态)发生血栓栓塞的风险增高，并且炎症与血栓形成和内皮活化相关[4]。有学者研究了IL-6与Af并发血栓形成的关系，检测了106例Af和41例健康对照者的血液学指标，包括IL-6和C反应蛋白、血小板活化指标、内皮损伤指标、凝血因子和血液流变学参数。该研究证实与健康对照者相比，Af患者血浆IL-6、C反应蛋白及血液黏性增高，支持炎症参与Af发病过程的假说[21]。然而，另一研究证实IL-6水平升高与血栓形成标志物水平变化并无相关性，而且患者口服抗凝药并不影响IL-6水平变化[22]。还有研究调查了IL-6基因-634C/G位点多态性与Af并发左房血栓的关系，76例Af患者中有31例伴有左房血栓、45例不伴有左房血栓。结果显示血栓组的患者表现CC、CG、GG表型的比例分别为29.03%、54.54%、16.13%，无血栓组分别为55.56%、40.00%、4.44%；与野生型CC表型相比，携带G的表型组(CG、GG)患者发生左房血栓的风险增高了2.79倍。该研究证实IL-6基因的-634C/G位点多态性与Af患者并发左房血栓相关，并且G等位基因是其高风险因素[23]，综上所述，关于IL-6对Af并发血栓的评估作用仍需进一步研究验证。

3.2 IL-6对Af并发卒中的评估作用

研究证实Af是发生卒中和死亡的风险因素，而炎症反应提示Af患者预后差。有研究调查了77例Af患者，平均随访时间为6.3年，在此期间发生8例卒中(10%)，并且证实高水平IL-6是发生卒中的独立预测因素[24]。另外，由于Af患者具有发生卒中的高风险，需要进行适宜的抗凝治疗。目前关于Af抗凝患者的预后指标研究较少。有研究证实IL-6是Af抗凝患者预测严重心血管不良事件发生和死亡的风险因素。一项关于接受口服抗凝药物治疗的Af病例研究分析了IL-6的预后价值，研究纳入的930例患者包括51%的男性，平均年龄76岁，诊断为持续性或阵发性Af，稳定接受口服抗凝药物治疗至少6个月。该研究通过检测患者血浆IL-6基础水平并观察记录心血管不良事件，随访时间为2年。随访期间有96例患者死亡(3.97%)，107例发生严重心血管事件(3.14%)。多变量分析进一步证实IL-6高水平与心血管不良事件发生相关，提示IL-6作为生物学指标对于Af患者的临床风险分层具有潜在的价值[25]。

综上所述，研究证实炎症因素是Af重要的发病机制，很多证据表明，炎性因子IL-6参与了Af的发生和发展过程，然而关于IL-6对Af疗效及预后的评估作用仍然存在一定的争议，有待更多的临床研究进一步明确验证。随着对Af发病机制的深入研究，炎性因子可能成为未来治疗Af的潜在新靶点，以及为Af患者的预后评估提供新的生物学标志物。