姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

常 娜，王小平，胥 冰

（陕西中医药大学分子病理学研究室，陕西 咸阳 712046）

2015年中国肿瘤统计数据显示，癌致死率已达164.35/10万[1]，是导致中国人口死亡的首因。抗癌一直是医学界的难题，尤其多数肿瘤都很难及时诊断，发现时已进入中晚期，化疗在此时就显得尤为重要。然而有些病人的化疗效果并不好，这是由于机体易对化疗药物产生多药耐药[2-3]所致。多药耐药（MDR）是指机体对某一种药物产生耐药，同时也对某些作用机制完全不同的抗癌药也产生耐药性。姜黄素（Cur）是一类植物源提取物，有着高效安全、抗癌谱广等优点，近年来越来越多的研究[4,6-7]表明，姜黄素可以作为化疗增敏剂，从多种途径逆转肿瘤。笔者就姜黄素通过阻断各种介导MDR的途径，从而逆转肿瘤多药耐药的机制作一综述。

1 转运蛋白介导的MDR

1.1 P 糖蛋白 P 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种“药物泵”蛋白，可以将药物泵出细胞膜外，这样就减轻了细胞内药物的毒性，降低了癌细胞对化疗药物的多药耐药[5]。比如：姜黄素与紫杉醇（Taxol）联合应用于食管癌 Eca-109细胞[6]，将20 μmol/L Cur作用于耐药细胞，24 h 后P-gp表达明显减少，Rho123作为P-gp的作用底物，常以此评估P-gp泵外排药物的功能，结果发现随着Rho123浓度的增高，肿瘤细胞 P-gp表达就会降低，说明Cur可以抑制耐药细胞膜上的P-gp的表达，减弱其外排Taxol的能力，这样就增加了耐药细胞对Taxol的吸收，进而就加强了Taxol对食管癌细胞的杀伤力。WANG等[7]将Cur作用于Taxol耐药的乳腺癌中，有效的抑制了P-gp 的表达，进而加强了Taxol靶向化疗作用。

1.2 肺耐药蛋白 肺耐药蛋白（lung resistance protein，LRP）可以和进入到细胞质内的药物结合，这样就使药物不能有效的和细胞核上的靶点结合，然后再通过胞吐作用或者直接将药物转运出胞外，LRP的高表达会使卵巢癌细胞[8]产生多药耐药。另外与原发性食管癌相比，已经发生转移的食管癌LRP的表达更加明显，这也能说明LRP的高表达介导了食管癌的多药耐药[9]，由此可见通过抑制LRP的表达可以逆转肿瘤多药耐药。

1.3 多药耐药相关蛋白 多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associ-ated protein，MRP）可以将带负电荷的药物排出细胞外，这和P-gp药泵功能相似，这样就会减少细胞内的药物含量，MRP的过表达会形成肿瘤多药耐药[10]。Cur与吉西他滨联合作用于移植胰腺癌BXPC-3 细胞的小鼠[11]，发现联合用药组的肿瘤的重量明显小于单用药组，这可能是Cur下调了MRP1、MRP5及mRNA的表达，加强了吉西他滨对癌细胞的作用引起的。由此表明姜黄素可通过抑制MRP基因外排药物的功能，使癌细胞内化疗药物浓度得到提高，从而逆转多药耐药。

2 凋亡基因介导的MDR

2.1 Survivin Survivin是目前发现的最强的凋亡抑制基因，在大多数癌中都会有特异性的表达，正是由于其强大的凋亡抑制能力与多药耐药联系紧密，因此是近年来医学界的研究热点，Cur可以通过抑制 Survivin的表达从而逆转多药耐药[12-13]，比如Cur通过抑制Survivin 的表达，降低 Bcl-2/Bax 比例而增加HepG2 细胞对顺铂的敏感性[14]。

2.2 P53 P53是存在于正常人体细胞核内的一类抑癌基因，参与细胞的增殖、修复、甚至凋亡，但一旦P53发生突变，细胞的凋亡调控力就会产生障碍，甚至癌变[15]。P21位于P53的下游，与P53共同修复受损的基因，降低受损DNA的复制概率，从而防止癌变[16]。Cur通过促进P53、P21的表达，降低Bcl-2 /Bax的比值来加强肺癌细胞对放疗的敏感性[17]。SEN等[18]研究发现Cur可以破坏突变型P53的内部结构，这样就增强了野生型P53的基因修复能力以及发挥诱导凋亡的能力，引起肿瘤细胞死亡，并以该方式逆转肿瘤多药耐药。

2.3 Bcl-2 Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一类凋亡调控因子，在正常细胞内Bcl-2是低表达，而在肿瘤细胞内是高表达，因此通过调节Bcl-2的值可以影响细胞的凋亡和增殖，甚至对形成肿瘤及肿瘤的多药耐药也有影响。Cur可以逆转肝癌细胞对化疗药物的多药耐药[19]，该机制即是通过抑制Bcl-2的表达及其他基因产物所致。Cur可以通过下调Bcl-2、CyclinD1增强白血病干细胞对柔红霉素的敏感性[20]。

2.4 NF-κB NF-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）是一种核转录因子，可以调控细胞内多种基因的表达，一旦失去了其对细胞的调控力，就会使机体在致癌因素下失去对细胞增殖的控制从而发展为癌，也会影响肿瘤细胞对化疗药物的吸收[21]，NF-κB的活化在癌症的发展及对化疗药物的多药耐药很关键[22]。Cur可以有效地使乳腺癌细胞对5-FU敏感，从而降低其毒性和耐药性，机制可能是通过调节NF-κB的活化，抑制其上游的胸苷酸合成酶（TS）引起的[23]。

3 酶系统介导的MDR

3.1 半胱天冬酶（Caspase-3） Caspase-3属于细胞凋亡分子，一般情况下是没有活性的，但是活化后的Caspase-3可以引起细胞发生凋亡[24]，Caspase-3酶活性有可能改变肿瘤细胞的多药耐药[25]。将Cur作用于结肠癌耐药细胞[26]，发现单用Cur组明显比单用5-FU组Caspase-3 酶活性高，而Cur联合5-FU组发现Caspase-3酶活性比单用药组之和还高，这说明5-FU组或许会抑制Caspase-3酶活性，而Cur可以促使Caspase-3酶活性释放，诱导更多的结肠癌耐药细胞凋亡。

3.2 环氧合酶2 环氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）在正常人体内鲜有表达，而在一些炎性疾病中COX-2表达增高，在多种癌中，COX-2均有一定的表达。比如：COX-2在食管癌中的含量明显要比正常组织的高[27]，而且COX-2的代谢物PEG-2也明显比早期食管癌组织的含量高，这表明COX-2表达过多会使癌症恶化，有可能参与了多药耐药。吴涛等[28]用Cy3荧光染色法发现Cur能明显下调COX-2从而阻止胶质瘤细胞的增殖和侵袭。

4 结语

近年来，由于人类身处环境的破坏加上本身的工作所带来的心理压力，患癌率每年都处上升趋势，化疗在抗癌过程中极其重要，然而化疗药大多具有神经毒性且易造成肝肾损伤、胃肠道损害。与以往的逆转药相比，姜黄素有着容易获得、毒副作用小、疗效好的优势，且在逆转肿瘤多耐多药的同时还具有抑制肿瘤细胞增殖和转移，诱导其凋亡等特点。因此，姜黄素可以联合化疗药物抗癌，降低癌细胞对化疗药物的多药耐药，相信在未来很长时间姜黄素在临床治疗疾病过程中必然会得到很好的应用。