乳杆菌及其在阴道炎治疗中的研究进展

吴忠梅，龙方懿，刘 寒，杜小华综述，贾 萍审校（四川省妇幼保健院，成都610041）

随着临床对阴道炎与阴道微生态联系的认识越来越全面，阴道微生态制剂的使用也越来越广泛，但对微生态制剂的性质了解不够深，在临床使用中，时常发生不合理使用现象。本文对目前国内的阴道用微生态制剂即乳杆菌制剂的微生物学性质、药理作用机制、在阴道的定植能力作了归纳。结合阴道炎患者常规治疗前后的阴道自身乳杆菌数量，加用乳杆菌治疗后治疗效果的优势，阐明阴道炎患者补充应用乳杆菌制剂的重要性，使临床医生在治疗中更加合理地使用乳杆菌制剂，提高阴道炎及其相关疾病的治愈率，减少阴道炎复发，提高妇女生活质量。

1 阴道的正常微生态

阴道微生态环境是一相互制约、相互协调的动态平衡体系，其会随卵巢功能、妊娠、月经周期等因素的变化而变化，其在生理范围内的波动有益于宿主的生态演替的动态平衡[1]。定植于健康育龄妇女阴道内的微生物包括：（1）革兰阳性需氧菌，如乳酸杆菌、棒状杆菌、非溶血性链球菌、肠球菌、表皮葡萄球菌等；（2）革兰阴性需氧菌，如大肠杆菌、加德纳菌等；（3）厌氧菌，如梭状芽孢杆菌、消化链球菌、类杆菌及梭形杆菌等；（4）其他，如支原体及分假丝酵母菌等。各种微生物通过黏附机制生长于阴道壁黏膜。正常阴道微生物群中数量最多的优势菌是乳酸杆菌，当外来病原微生物增加或机体抵抗力下降，其优势地位发生改变时，就会发生菌群失调，引发阴道感染。阴道正常pH值为3.8～4.5。阴道pH值的变化可直接反映阴道内以乳杆菌为主的微生物菌群变化。

2 阴道炎患者的阴道微生态状况

在阴道炎患者的阴道菌群检测中，外源性革兰阳性菌和阴性菌数量增多或假丝酵母菌等条件致病菌数量增多成为优势菌群；阴道内pH值大于4.5，均值在4.9左右，乳杆菌检出率及过氧化氢阳性检出率远低于正常人群[2]。优势菌群的改变对阴道微生态环境产生极大的冲击，乳杆菌繁殖能力下降及其对阴道壁的附着能力下降，导致乳杆菌数量下降；乳杆菌受到明显抑制，分泌过氧化氢减少，极难维持自身所需的酸性微生态环境[3⁃4]。部分患者乳酸杆菌总量正常，但有活性的能产过氧化氢的乳酸杆菌数量减少或消失，产过氧化氢的功能下降，同时阴道pH值也发生异常；对致病菌的抑制力减弱，阴道炎的发生可能与这些乳酸杆菌功能异常有关[5⁃7]。

3 常规治疗阴道炎后的阴道微生态并未恢复，且易复发

目前，我国的阴道炎诊治指南：《滴虫阴道炎诊治指南（草案）》《外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）诊治规范修订稿》治疗方案中未推荐微生态制剂的选用；《细菌性阴道病诊治指南（草案）》治疗方案提到可选用恢复阴道正常菌群的制剂，但未推荐具体的使用疗程、用法用量。在对各型阴道炎的治疗中，抗菌药物无论是采用口服给药还是阴道给药，特别是广谱抗菌药物治疗后，阴道炎症状虽消失，但阴道的菌群并未恢复[8]。乳酸杆菌数量仍然较正常数量减少，阴道微生态环境并未恢复，对致病菌的抵抗力弱，易引起阴道炎的复发[9]。有研究显示，细菌性阴道炎临床治愈率达90%左右，但容易在3个月内复发[10]，而阴道炎的反复发作，重复使用抗菌药物，导致抗菌药耐药性增强，直接影响着患者的治愈情况，使得治愈率越来越低，疾病的复发率也在逐年升高[2]。

4 乳杆菌制剂在临床各型阴道炎中的使用

研究表明，对阴道炎常规治疗并补充使用乳杆菌制剂后治疗效果更好，复发率更低。经检测，阴道乳杆菌数量较未使用患者的数量上升，更利于阴道微生态恢复。

4.1 乳杆菌在特异性阴道炎治疗中的应用 在对非特异性阴道炎治疗后的检测中，应用阴道乳杆菌治疗的试验组患者白带增多、白带性状异常、外阴瘙痒、外阴红肿等症状、体征均得到明显改善，且显著优于甲硝唑对照组。治疗后试验组白带清洁度正常率、乳杆菌计数正常率均显著高于甲硝唑对照组，总治疗有效率也显著优于对照组，且未发生任何不良反应，而对照组发生不良反应4例[11]。

4.2 乳杆菌在细菌性阴道炎治疗中的应用 在对细菌性阴道炎治疗的效果对照分析中，甲硝唑治疗后加乳杆菌治疗的观察组患者治疗总有效率为96.7%，只用甲硝唑的对照组治疗总有效率为76.7%，观察组显著高于对照组；观察组不良反应发生率仅3.3%，对照组为30.0%，观察组不良反应发生率显著低于对照组；观察组治疗后线索细胞转阴率（90.0%）、胺试验转阴率（92.6%）及pH恢复正常率（93.3%）均略高于对照组；治疗后1、3个月的复发率也明显低于对照组。观察组的疗效优于对照组，同时观察组患者的乳杆菌数量也多于对照组，据此可证明观察组患者的阴道内乳杆菌水平上升，微生态环境逐渐恢复，逐渐趋向平衡，菌群紊乱现象消失，从而使炎性反应消失[12]。在另一细菌性阴道炎的疗效观察中，加用乳杆菌组患者阴道生态恢复率达90.9%，显著高于未加用乳杆菌组。与抗菌药物联合应用能够有效补充患者的阴道乳杆菌数量，从而恢复患者阴道内的微生态平衡，治愈率、总有效率均高于未使用组[13]。

4.3 乳杆菌在念珠菌性阴道炎治疗中的应用 在对念珠菌性阴道炎治疗的对照研究中，加用乳杆菌组患者的治疗总有效率高于参照组，患者外阴瘙痒灼烧、尿频尿急、白带异常等症状、体征消退时间较参照组更快；治疗组复发率低于参照组，特别是12周后患者的复发率更低，且3个月总复发率也更低，差异有显著性；不良反应发生率仅为5.0%，显著低于参照组的27.5%[14⁃16]。乳杆菌数量的补充，可有效避免抗菌药治疗过程中患者出现阴道菌群失衡的情况，乳杆菌制剂对念珠菌性外阴阴道炎的治疗可以获得显著的治疗效果，且延长乳杆菌疗程也不会增加不良反应，并能降低复发率[17]。

4.4 乳杆菌在解脲支原体感染性阴道炎治疗中的应用 在解脲支原体感染治疗的效果评价中，口服多西环素加用乳杆菌的治疗组，在停药14 d后解脲支原体的治愈率为88.0%，对照组为77.2%，治疗组高于对照组；在治疗期间及复查前停药阶段，治疗组外阴阴道假丝酵母菌病的发生率为8.0%，对照组为18.9%，治疗组低于对照组；两组停药满3个月内，治疗组解脲支原体感染复发率为8.9%，对照组为16.1%，差异无显著性[18]。

4.5 乳杆菌在妊娠期及围生期阴道炎治疗中的应用 在妊娠中晚期合并阴道炎患者的治疗及围产结局研究中，妊娠中晚期只应用乳杆菌的治疗组总有效率为89.6%，孕妇流产、早产、胎膜早破、低出生体重儿、新生儿感染和产褥感染的发生率低于未治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；产褥期应用乳杆菌的观察组，乳杆菌定植成功率为86.0%，应用甲硝唑栓的对照组乳杆菌定植成功率为68.0%，观察组显著高于对照组；30 d后随访，观察组复发率为11.4%，对照组复发率为31.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）[19]。另有研究报道出，阴道微生态的改变、生殖道感染的发生是导致未足月胎膜早破的首要致病因素[20]，因此，应用乳杆菌调整阴道微生态，对于妊娠合并阴道炎的患者具有优生意义。

4.6 乳杆菌在治疗人乳头瘤病毒（HPV）感染中的应用 在对HPV感染患者4～6个月的治疗研究中，应用阴道乳杆菌的观察组降低宫颈高危型人乳头瘤病毒（HR⁃HPV）的感染率相对于对照组在同期明显降低，经治疗后 4、6、12、24个月随访时发现，对照组、观察组HR⁃HPV的转阴率分别为 20.64%、29.58%，33.33%、47.06%，38.33%、56.92%，51.85%、70.00%，差异均有统计学（P＜0.05）。观察组对HR⁃HPV 的清除作用及清除速率均显示出优势。在用药观察早期，未显示宫颈癌Ⅰ期（CINⅠ）的逆转率较对照组明显升高，而在治疗后1～2年的时间内，CINⅠ的逆转率明显升高，于12个月逆转率达38.3%，24个月达51.85%，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。这与HPV的转阴率相一致，乳杆菌活菌胶囊调整阴道内环境后，减少了HR⁃HPV感染和CIN形成的高危因素，可降低HR⁃HPV的再感染，促进HR⁃HPV的清除和CIN的逆转，从而降低CIN的发病率。说明阴道乳杆菌作为生物调节剂对宫颈癌可进行防治。这种从微生态角度应用乳杆菌进行抗肿瘤治疗，具有安全、高效、无或较小不良反应，节约经济成本等优势，有望与HPV疫苗联合应用而成为宫颈癌的一级预防的新模式[21]。在另一宫颈电热圈环切术（LEEP）术后联用乳杆菌的疗效观察中，观察组于LEEP术后3 d予以乳杆菌活菌胶囊联合干扰素α⁃2b栓治疗，对照组予以单用干扰素α⁃2b栓治疗，2组连用3个月经周期，结果显示，观察组术后阴道出血量、创面愈合时间及阴道流液时间均少于或短于对照组；观察组和对照组术后分别出现并发症2例和8例，观察组术后并发症发生率低于对照组；术后6个月，观察组CIN病变治愈率高于对照组；CIN病变持续或残存率低于对照组；HR⁃HPV清除率明显高于对照组。结果表明，乳杆菌制剂、干扰素α⁃2b栓联合LEEP治疗CIN伴HR⁃HPV感染可促进术后创面的愈合，减少阴道出血量，缩短阴道流液时间，减少术后并发症，并可提高CIN病变治愈率，更有效清除HR⁃HPV感染[22]。

5 乳杆菌的性质[23]

目前国内的乳杆菌制剂通用名称是阴道用乳杆菌活菌胶囊，是德氏乳杆菌乳酸亚种DM8909菌株人工转代繁殖制成的。DM8909菌株从健康妇女阴道分泌物中分离选种，未携带质粒。

5.1 乳杆菌的微生物学性质 DM8909为革兰阳性杆菌，无芽孢、鞭毛及荚膜，为兼性厌氧菌。最佳生长温度为37℃，在pH值为3.0～8.0条件下生长，最佳生长pH值为6.0，随着培养时间的延长，培养基内的pH值逐渐降低。

5.2 乳杆菌的理化性质 DM8909对温度敏感，在液体中60℃下10 min即可被灭活，在干燥粉末中60℃下30 min仍可存活。对酸耐受性强，pH值2.5～8.0条件下均可存活。

5.3 乳杆菌的耐药性 DM8909对甲硝唑耐药，对氨苄西林、青霉素、麦迪霉素、庆大霉素等高度敏感，对多黏菌素、阿米卡星中度敏感。

6 乳杆菌的作用机制[23⁃26]

6.1 乳杆菌产生乳酸 乳杆菌能分解阴道黏膜上皮中贮存的糖原，产生乳酸、乙酸等酸性物质；同时本身也能产生乳酸，对维持阴道pH值起重要作用，使阴道保持正常的酸性环境，抑制非嗜酸性微生物如滴虫等的生长繁殖。

6.2 乳杆菌能产生抗菌因子过氧化氢及菌素 乳杆菌产生的抗菌因子过氧化氢及菌素在阴道内发挥生物拮抗作用，保持其种群的优势地位，恢复阴道正常菌群的组成和比例，以及抵抗外来菌侵扰能力。乳杆菌对葡萄球菌、肠杆菌都有明显的拮抗作用。过氧化氢可提供一个有效的、非特异性的保护机制，对维持正常阴道生态平衡、防止感染具有重要意义。

6.3 乳杆菌在阴道黏膜中的黏附占位、黏附抑制 乳杆菌能在阴道上皮细胞表面特异性占位并具有高黏附性，能黏附定植于阴道黏膜上，形成空间性的占位保护作用，维持了阴道上皮的定植抗力，从而抑制病原菌的定植。对已被其他细菌黏附的阴道上皮细胞能排斥其黏附的细菌，并取代其位置，黏附于该处。在pH值下降的酸性环境中更能发挥排斥其他菌黏附的作用。

6.4 产表面活性物质 有些乳杆菌能产生生物表面活性物质，对病原菌的黏附和定植有抑制作用。

6.5 免疫刺激作用 乳杆菌及其代谢产物刺激阴道上皮细胞的免疫功能，抑制致病菌的生长繁殖。

6.6 营养竞争 大量定植于阴道中的乳杆菌营养处于竞争优势状态，利用阴道上皮细胞中的糖原，减少其他菌群的碳源供应，通过竞争营养物而干扰一些厌氧菌的生长。

6.7 直接阻滞作用 乳杆菌能直接抑制阴道加德纳杆菌、滴虫、假丝酵母菌、葡萄球菌的生长。

7 乳杆菌制剂的药动学及定植[23]

7.1 药动学 给药1粒（含活菌数不低于2.5×105CFU）后2 h药物全部在阴道中融化，此时测活菌数量不变；8 h后活菌数降低10倍，24 h后活菌数降至0.8×106CFU/mL，故应在24 h后再次给药。

7.2 定植情况 每天1粒，连续给药10 d。停药4 d后连续检查DM8909菌株，能分离出该菌株，说明该菌株成功定植。同时并不影响自身乳杆菌数量。

8 联用其他药物对乳杆菌的影响

8.1 与抗菌药物联用 乳杆菌对多种抗菌药物敏感，如同时用药，乳杆菌的活菌数定受到影响，降低了乳杆菌疗效，不符合用药目的。建议抗菌药物疗程结束后再用乳杆菌，以达到药物的最佳疗效调理阴道微生态环境。

8.2 与碱性洗液联用 乳杆菌的最佳生长pH值为6，碱性洗液会使阴道pH值升高，对乳杆菌生长不利，导致在阴道的定植力下降，不符合用药目的。建议在乳杆菌的治疗中，不用碱性洗液。

9 正确使用乳杆菌的重要意义

阴道炎的发生与阴道微生态紊乱紧密相连，阴道乳杆菌减少提示阴道微生态紊乱，可导致某些定植菌或条件致病菌感染[27]。而阴道炎的治疗目的除杀灭病原微生物外，还要注重对微生态群的调整，治疗理念由纯粹杀菌转向杀菌的同时也促进了有益菌的生长；应用阴道微生态制剂以增加阴道内乳杆菌的数量，重建正常阴道微生物菌群，恢复以有产过氧化氢功能的乳杆菌为主的弱酸性环境，促进阴道微生态的平衡和免疫调节，恢复其抵抗病原菌侵袭的能力，减少阴道感染的反复发作[28⁃29]。适当地延长乳杆菌治疗时间、彻底恢复阴道微生态平衡将显著降低阴道炎复发率，既往发生阴道炎次数越多重建阴道微生态平衡所需时间越长[30]。阴道微生态紊乱不仅可致阴道炎，还与宫颈HPV感染也有一定的相关性[31]，因此，阴道微生态的调整对妇女身体健康有着重要意义。

10 小 结

乳杆菌制剂是活菌制剂，为保证其能在阴道的生长定植，要避免温度、酸碱度等因素对活菌的影响。运输、储存都应在低温环境下。在给药时，应注意其他药物对乳杆菌的不利影响，避免与抗菌药物、碱性洗液同时使用。乳杆菌对阴道黏膜无刺激性，无其他不良反应，可用于各型阴道炎患者的阴道微生态调节，提高阴道炎治愈率，增强抵抗病原菌能力，防止阴道炎复发，是生殖道感染治疗的必然趋势，对提高妇女生活质量有重要意义。

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