三维后装腔内治疗在宫颈癌晚期治疗中的进展

唐 尧综述，戴晓波审校（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016）

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，据相关统计报道，全球每年约有宫颈癌新发病例50万左右，占所有新发恶性肿瘤病例的5%。在我国每年约有13.3万的宫颈癌新发病例，为女性生殖系统恶性肿瘤之首。对于局部晚期宫颈癌，放疗是其重要的治疗手段，体外照射加腔内后装治疗是其经典治疗模式，随着调强放疗技术和图像引导的三维后装技术的发展，尤其是当前已经进入图像引导的自适应近距离放疗时代，晚期宫颈癌放疗的疗效得到了更大的提高。现将近几年来三维后装治疗技术在宫颈癌晚期治疗中的研究进展综述如下。

1 现代影像技术引导的三维后装治疗

从1903年MARGARET CLEAVES用镭治疗宫颈癌到1953年HENSCHKE应用放射性粒子植入肿瘤，并引入后装治疗概念至今，后装技术经历了低剂量率到高剂量率的宫颈癌二维腔内治疗、二维腔内后装治疗到三维腔内后装治疗[1]。20世纪初以来，国外逐步将CT/MRI/PET⁃CT等三维成像技术应用于宫颈癌的后装治疗中。肿瘤作为高代谢活性的组织，其代谢显像常常会早于其形态和解剖的变化，所以PET⁃CT能够比CT得到更早、更准确的肿瘤病灶情况及与正常组织之间关系的信息，这对于临床治疗方案如靶区勾画、剂量分布及施源器位置的评估均具有价值[2]。NAM等[3]在2012年对12例宫颈癌患者进行FDG⁃PET/CT引导后装腔内放疗（ICBT），以传统的A点中心剂量400 cGy为比较，PET/CT引导的计划其CTV D95从323 cGy提高到399 cGy，且差异有统计学意义（P=0.01），而危及器官的剂量没有增加。他们在2016年又回顾性分析了87例接受过外照射的宫颈癌患者，对其首次行后装治疗前制定以FDG⁃PET/CT为基础的后装放疗计划，其3年总生存率（OS）、进展生存期（PFS）、局部控制率（LC）分别为84.7%、72.1%、89.2%，而对于肿瘤小于或等于4 cm的患者其LC达到了100.0%，对于肿瘤直径大于4 cm且小于或等于6 cm，其LC为91.1%，而对于超过6 cm的肿瘤，患者的 LC 为 70.5%[2⁃3]。可见 FDG⁃FET/CT 引导下的三维后装治疗计划具有相当大的临床意义，但因其成本花费高，操作要求较高，目前仅国外部分治疗中心有开展。

KRISHNATRY等[4]选取17例未经治疗过的ⅡB～ⅢB期宫颈癌患者，在进行ICBT时均分别使用MRI、CT图像勾画靶区，制定计划进行比较，最后得出，CT图像下对肿瘤的大小、宽度存在过度的估计（P＜0.05），但在高危CTV、中危CTV的V100，D90和D100中均无统计学意义（P＞0.05），在单位剂量下危及器官（OAR）的体积及剂量接近。朱永刚等[5]选取13例ⅡA2～ⅢB期宫颈癌根治性放疗患者，对其MRI与CT图像三维近距离放疗靶区勾画的差异进行了比较，MRI与CT相比，高危CTV的宽度、体积更小（P=0.002），中危CTV的宽度、厚度、体积也小（P=0.000）。MRI较 CT 的高危、中危CTV 的 D90均增高（P=0.013），而膀胱、直肠 D2cm3均降低（P=0.011、0.000）。可见应用CT在靶区勾画时会出现过度评估靶区宽度，在正常组织的剂量上较MRI更高。2005年欧洲妇科肿瘤治疗协会提出了宫颈癌三维后装治疗以MRI图像为基础的建议案，即每次治疗均应行MRI扫描。因MRI优势明显，目前宫颈癌腔内放疗使用MRI进行扫描仍是“金标准”，但其定位时间长，费用高昂，需要特殊施源器，且患者在施源器插入后很难在长时间的定位扫描中保持体位，因此尚难广泛开展[6]。我国各大医院及放疗中心目前多配备CT定位机，NESVACIL等[7]研究得出在首次腔内治疗时使用MRI定位，指导之后的CT定位靶区勾画，可得到与MRI定位相似的剂量学结果。

综上所述，CT很难确切区分肿瘤大小、形状，且不能很精确勾勒出宫颈癌的上界，但其与传统的二维后装相比显著提高了靶区覆盖率及适形度，未明显增加OAR剂量，与MRI图像为基础的后装治疗相比可以缩短定位及操作时间，费用相对低廉，更易于临床推广，建议至少使用MRI进行首次治疗定位或首次腔内治疗前行MRI检查，将CT及MRI图像进行融合后再以此为基础勾画靶区[8⁃9]。

2 施源器的优化发展

传统腔内后装治疗主要有斯德哥尔摩法、巴黎法、曼彻斯特法三大系统，多年来无实质性变化，随着三维后装近年来的发展，出现了几种新型施源器。当前国内大多采用三管式后装施源器，其结构与传统腔内照射方法相似，由宫腔施源器和阴道施源器组成，宫腔管置于子宫腔内，阴道施源器置于两侧阴道穹隆。通过调整3个源驻留点时间而获得宫颈剂量高、宫腔剂量低、正扁梨形分布的等剂量曲线[1]。经过不断地研究改进，目前临床多采用“阴道卵形两半球＋宫腔管”三通道施源器。雷呈志等[10]等选取15例行三维腔内治疗的中晚期宫颈癌患者数据，发现三通道组可满足直肠（D2 cc≤500 cGy）、膀胱（D2 cc≤500 cGy）和乙状结肠（D2 cc≤500 cGy）计划限量，单通道组膀胱和乙状结肠D2 cc受量分别为大于和部分大于计划限量。单通道组膀胱和乙状结肠D2 cc受量均高于三通道组（P＜0.05）。宫颈癌三维腔内放疗中“阴道卵形两半球＋宫腔管”三通道施源器比宫腔管单通道可有效降低膀胱和乙状结肠受量，有利于计划优化和剂量实施。吴敬波等[11]开发了一种单管式宫颈癌后装施源器，对传统的单一宫腔管采用椭圆形的屏蔽管方式，直接降低直肠、膀胱剂量。经模体试验证实能获得与三管施源器相似的正扁梨形剂量分布，其初步临床实验也表明具备一定的临床使用价值[11]。李慧灵等[12]用宫腔管和柱状体施源器治疗38例侵犯中下段阴道的宫颈癌患者得出其完全有效率（CR）和部分有效率（PR）分别为 92.11%（35/38）和100.00%（38/38）[11]。可见目前普遍采用三通道施源器，医务工作者在工作中根据实际需要仍在不断改进和创新。

在治疗过程中放置施源器时，由于宫颈癌行腔内后装放疗（ICBT）患者多是中晚期，宫颈外口多已严重变形，加上癌组织脆弱，触之易出血，且尚有部分患者有子宫位置异常和子宫发育异常，导致施源器不能直接、准确地进入子宫腔底部，需反复操作给医生带来实施难度，同时给患者带来痛苦，甚至造成子宫穿孔。建议可于超声引导下进行施源器的置放，减少操作的危险性，提高成功率[13⁃14]。

3 放射源的选择对比

ICBT选择放射源主要考虑半衰期长短、射线类型、核素丰度、原子序列等因素。镭226以其半衰期长（1590年）、剂量恒定曾作为腔内放疗源达半个多世纪后相继被钴 60（Co⁃60）、铯 137（Cs⁃137）、锎 252（Cf⁃252）和铱192（Ir⁃192）取代。由于低剂量率后装治疗时间长、辐射强，发展为高剂量率射线治疗宫颈癌，主要有Co⁃60、Ir⁃192。PALMER 等[15]分别设置 Co⁃60 及 Ir⁃192 对照组，研究得出3.3%的Co⁃60组患者较Ir⁃192组的直肠D2cc升高，而二者在HR⁃CTV及其他OAR剂量上比较，差异无统计学意义。STROHMAIER等[16]比较了Co⁃60和Ir⁃192，认为二者在临床治疗中无明显的优劣之分，但Co⁃60半衰期更长，在发展中国家的疾病治疗中发展潜力更大。NTEKIM等[17]提出Co⁃60引起严重的胃肠道及泌尿系统毒性的概率较低，与Ir⁃192相当。KOWALIK 等[18]研究得出 Co⁃60 及 Ir⁃192 在宫颈癌腔内治疗中，二者OAR剂量、A点剂量等均无明显差异。因Co⁃60能量较高，防护困难，目前国际国内多采用易于防护、半衰期短（74 d）的Ir⁃192为放射源。但在发展中国家及部分落后地区，治疗效果相当且半衰期较长（5.3年）的 Co⁃60仍是更经济的选择。Cf⁃252衰变发射中子及γ射线可用于临床，1975年就曾用快中子治疗晚期宫颈癌[1]，1998年我国制造出世界第1台工业化Cf⁃252中子后装治疗机（中子刀），随后第三军医大学大坪医院开始引用中子刀进行宫颈肿瘤治疗，取得较好的疗效。目前国内部分医院也在陆续使用，ZHAO等[19]研究得出Cf⁃252中子刀联合外照射治疗Ⅲ期宫颈癌患者，97.3%的患者可达到短期内的完全缓解，其3年OS为85%。布洁等[20]发现Cf⁃252中子刀治疗对于宫颈腺癌、直径大于或等于4 cm的宫颈肿瘤及宫旁浸润较轻且浸润位置靠近中子源病变的治疗具有优势。ULINSKAS等[21]选取460例ⅢB期患者，分别行Co⁃60和Cf⁃252为放射源的后装治疗，并长期随访，得出Cf⁃252可提高患者的OS及无病生存率（DFS），但在远期并发症上无明显差异。玛依努尔等[22]将110例ⅡB～ⅣA期的宫颈鳞癌患者分为2组，分别行Cf⁃252中子腔内后装加盆腔外照射及Ir⁃192腔内后装加盆腔外照射治疗，结果发现cf⁃252与传统的Ir⁃192同样能够消减肿瘤，二者的总体有效率无明显差异。但是cf⁃252能够更快地消瘤，控制局部的病灶，且不良反应发生率较低。但目前因为中子刀腔内后装治疗宫颈癌的放射生物学及放射物理学尚不成熟，也缺乏腔内后装治疗和体外照射配套衔接的理论指导和实践经验，中子刀在国内尚未广泛开展，但其对于晚期宫颈癌尤其宫颈癌复发后的治疗是一个重要的研究方向，随着临床治疗的深入和技术的成熟，中子刀后装技术的作用会得到更大发挥[19⁃20，23]。

4 三维后装联合组织间插植

宫颈癌晚期患者外照射结束后，会根据肿瘤的大小、位置、形态、消退情况进行临床评估及近距离放疗，当单纯的ICBT处方剂量难以充分覆盖HR⁃CTV时，需考虑腔内近距离放疗联合组织间的插植治疗技术（IC/IS⁃BT）的应用。这也是近年来的一个研究热点。

张宁等[24]分析得出，IC/IS⁃BT的适应证为肿瘤体积大、外照射后消退不佳；肿瘤体积小但位置偏心，肿瘤位置远离宫腔管解剖腔隙；肿瘤形态不规则；单纯ICBT覆盖不完全；靶区与OAR相对位置不佳；宫旁、尿道旁受侵；宫颈癌放疗后复发。对于此类肿瘤，ICBT对称分布的剂量曲线无法完全覆盖靶区，无法评估靶区根治剂量。而单纯的ISBT则存在出现宫旁组织剂量高，而宫颈中心部分剂量不足的缺陷[24⁃25]。三维影像技术的发展让二者的联合更加顺利，CT、MRI的引入极大地提高了空间分辨率，有助于确定肿瘤的位置大小、与周围组织的关系、宫旁浸润的程度，指导插植针数量及深度的预判。而在插植后，MRI的扫描图像仍是IC/IS⁃BT治疗靶区勾画的“金标准”[24，26]。2001 年，KUIPERS 等[27]首次将CT引导下的ICBT与组织间插植治疗技术联合用于治疗宫旁浸润广的晚期宫颈癌患者。YOSHIDA等[25]认为，ICBT适用于HR⁃CTV体积小于4 cm×3 cm×3 cm时，而当HR⁃CTV体积超过这个阈值时，腔内近距离放疗联合组织间的插植治疗会是更好的选择。FOKDAL等[28]经过对比发现，IC/IS⁃BT相比较单纯的ICBT显著提高了 HR⁃CTV D90及 HR⁃CTV D100，ICBT 从（83±14）Gy提升至（92±13）Gy，明显提高了靶区的剂量，同时还可降低小肠、乙状结肠受量。MURAKAMI等[29]研究中接受单纯ICBT的局部晚期宫颈癌患者的3年LC为91.7%；MESKO等[26]的报道中单纯ISBT治疗局部晚期宫颈癌的2年LC为90%，而DIMOPOULOS等[30]利用IC/IS⁃BT治疗22例ⅡB期及ⅢB期宫颈癌患者，随访2年LC 达 95%。FOKDAL 等[28]的研究中当 HR⁃CTV＞30 cm3时，IC/IS⁃BT与单纯的ICBT组相比可将3年LC提高10%，5年LC提高7%。综上，对于局部晚期宫颈癌患者采用IC/IS⁃BT相较单纯的近距离放疗有明显的剂量学优势，可以提高患者LC及生存率，值得推广。

5 小 结

ICBT在晚期宫颈癌治疗中的地位是毋庸置疑的，而随着影像技术的不断发展，依据肿瘤形状大小及正常组织解剖结构进行的三维图像引导下三维后装的发展应用，进一步提高了肿瘤的LC及患者远期生存率。研究学者应该致力于发展寻找开发治疗过程更简便、治疗痛苦更轻微的施源器，发现更稳定、便利、经济的放射源，积极发展各种新技术，在提高治疗效果的同时，更好地保护患者的正常组织，减少近期及远期并发症，降低肿瘤复发概率。

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