色氨酸羟化酶基因遗传多态性与精神分裂症及攻击行为的关联研究进展

杨汝阳 仇剑崟 谢 斌

精神分裂症大约有80%遗传性，双生子、寄养家庭的研究证明这种疾病具有遗传基础［1］。五羟色胺（5-HT）转运体或者受体是许多抗抑郁药物和抗精神病药物的主要作用靶点。研究发现精神分裂症患者海马组织的5HT2A受体的mRNA数量减少而5HT1B受体的mRNA数量增加［2］。这些表明5-HT功能减退可能是这类精神疾病的病理生理学基础。精神分裂症患者经常发生攻击行为，发生率高达一般人群的2～10倍［3］。但并不是所有的精神分裂症患者都会发生攻击行为，来自于社区人群的双生子和寄养研究表明基因改变可能作用于攻击行为［4］。5-HT功能不足和各种精神疾病的冲动攻击行为相关有大量的研究基础而且是可以重复的，包括内分泌、代谢、基因和脑影像学等方面的研究［5］。

色氨酸羟化酶（TPH）是5-HT合成的限速酶，目前发现的同工酶有两种：TPH1、TPH2。考虑到其在调节5-HT神经传递方面发挥的重要作用，位于TPH1、TPH2上的基因变异是精神分裂症及攻击行为相关的病例对照研究有研究价值的候选基因，进一步研究精神分裂症及攻击行为的候选基因有助于识别个体患病的风险和帮助寻找更合适的治疗方法。

1 TPH1、TPH2基因

TPH1基因只影响大脑发育后期的5-HT水平，在成熟期不表达，因此可以认为TPH1改变了发育后期脑内5-HT的水平，从而干扰5-HT神经元的发育，可能导致成年行为的永久改变，而成熟期的5-HT水平可能由TPH2所调控。TPH1基因位于人类染色体11p15.3-p14，它长约29 kb，包括11个外显子，分别为E1（1a、1b、1c），E2-E11。同工酶 TPH2和 TPH1共享71%同源氨基酸序列，人类TPH2基因位于染色体12q21区，由11个外显子组成，全长93.5 kb。到目前为止，已经在该区域发现300多个单核苷酸多态性（SNP）［6］。

2 TPH1基因

2.1 TPH1基因单倍体与精神分裂症的相关性研究过去十几年内有很多TPH1基因SNP和精神分裂症的关联研究，但一直以来都存在分歧。这是因为每一个基因位点所赋予的疾病易感性相对较小，所以需要评估大量的样本去识别多基因疾病的候选基因。而单倍体比SNP携带更多的遗传信息，能够避免分析目标疾病和很多SNPs之间的关系，单倍体分析也考虑了两个SNP之间的连锁不平衡并且认为SNP并不是独立存在的，是更具现实意义的风险标记物，因此目前有关基因疾病的研究重点正在转向单倍体分析［7］。

关于TPH1上6个SNPs的研究发现SNP 1A、SNP 4A与精神分裂症相关，最常见的单倍体＃1（ATTAAA）在病例组和对照组出现频率分别为42%和27%，而单倍体＃5（GTTAAA），与＃1只有在 SNP 1（rs4537731 A／G）不同，出现的频率分别为 1%和 7%。说明rs4537731等位基因A或G的出现决定单倍体是精神分裂症的危险因素或者保护因素。因为rs4537731等位基因位于启动子序列（接近2 kb），推测特异的启动子和转录序列的结合决定是风险因素还是保护性因素。横跨SNP1和SNP2的TPH1序列很容易被小的突变所影响，因为它包含启动子序列、转录起始序列和内含子1和 2的剪切位点［8］。Saetre P等［9］对挪威、瑞典、丹麦三地的白种人TPH1上的5个SNPs与精神分裂症的关联研究发现包含rs4537731 A等位基因的单倍体 ATAAA是精神分裂症的危险因素，相反GTCCG则是精神分裂症的保护性因素。但是Watanabe Y等［10］并没有发现位于 TPH1上的6个SNPs、6个单倍体与日本精神分裂症患者相关。而rs4537731C等位基因的频率在日本对照组为17%，在瑞典对照组为51%。rs4537731等位基因频率的种族异质性可能导致Watanabe Y和Saetre P的研究结果之间的差异。应该进一步在几个不同的种族人群中评估rs4537731和精神分裂症之间的联系。

TPH1基因启动子区域已经证实存在4种SNPs：G-1721T、T-1606C、G-1067A、T-347G，并且都处于完全的连锁不平衡，推测这些SNPs通过影响TPH1组织特异性表达而影响5-HT生物合成。关于G-1067A、T-347G与中国北方汉族精神分裂症之间的关联分析表明-1067A等位基因与-347G等位基因遗传上是紧密连锁的，-1067A、-347G、A-G单倍体可能是精神分裂症患者的易感因素［11］。

2.2 TPH1基因多态性与精神分裂症患者攻击行为的相关性研究 位于内含子6上的TPH1 A218C是研究最多的SNP之一，它位于GATA转录因子结合位点，可以和位于启动子区域的其他功能性的SNP组成一个强的连锁不平衡来影响TPH1基因的表达［12］。Kim YR等［13］对61例有攻击行为及104例无攻击行为精神分裂症患者和335名健康志愿者的TPH1 A218C基因进行研究，发现TPH1 A218C基因的多态性与攻击行为并没有相关性，TPH1 A218C基因也没有影响愤怒相关的特征，同时TPH1 A218C基因也没有和性别、组别相互作用影响攻击行为。一项关于212例精神分裂症患者攻击行为的研究也没有发现TPH1 A218C基因型和等位基因频率在有无攻击行为两组的分布差异有统计学意义［14］。

3 TPH2基因

3.1 TPH2基因多态性与精神分裂症的相关性研究TPH2 rs4570625（-703G／T）是位于 TPH2基因启动子区域常见的一种SNP，其能够通过修饰转录因子结合位点（比如POU3F2，一个调节TPH2表达的关键部位）而影响TPH2的表达［15］，最近获得了越来越多的关注。有研究报道它与注意缺陷多动障碍（ADHD）、人格障碍、情绪调节异常等相关。杏仁核是情感、行为调节的关键部位，有研究发现TPH2 rs4570625（-703G／T）能够影响杏仁核的反应［16］。而且神经影像学也提示在情绪刺激过程中的杏仁核活动异常似乎与阳性症状相关，特别是在偏执型精神分裂症患者中［17］。

Shiroiwa K等［18］并未发现位于 TPH2上的15个SNPs（包括rs4570625）的基因型或者等位基因频率在病例组和对照组之间的差异，而且这些SNPs组成的单倍体也不与精神分裂症存在相关联系。Serretti A等［19］也未发现位于 TPH2上的六个 SNPs（包括rs4570625）对抑郁症、精神分裂症诊断和治疗的影响。1 476名受试者的预试验中发现 rs10784941G、rs4565946T、rs4570625-rs4565946G-C单倍体与精神分裂症存在相关联系，但在接下来的包括2 977名受试者的扩大试验中并未发现这种关系［20］。

精神分裂症是一组异质性和多基因遗传的疾病，特定的基因位点可能导致精神分裂症特定的病理生理学改变和表型变异［21］。因此可以检查TPH2基因变异是否与精神分裂症的症状群相关。很多因素能导致精神分裂症相关基因的研究进展缓慢，主要原因之一可能是由于使用外表型的临床诊断具有遗传异质性，因此，选取同质的精神分裂症亚型可能有助于易感基因的检测［22］。

关于汉族人的研究发现位于TPH2上的rs4570625、rs7305115、rs4290270基因型频率、等位基因频率和单倍体在精神分裂症患者和健康人之间分布并无差异，而rs4570625与阳性和阴性综合征量表（PANSS）的阳性症状有相关性，说明TPH2 rs4570625可能对汉族精神分裂症患者的阳性症状的发展发挥重要作用［23］。对汉族人的病例对照研究并没有发现5个位于 TPH2启动子区域的 SNPs（rs4448731、rs6582071、rs7963803、rs4570625、rs11178997）在偏执型精神分裂症患者和健康人中等位基因和基因型频率分布的差异。但是单倍体TAATA在偏执型精神分裂症患者出现的频率高于对照组，说明位于TPH2启动子的常见基因变异能够增加偏执型精神分裂症的易感性［24］。最近 TPH2 rs4570625（-703G／T）与汉族偏执型精神分裂症的研究也表明rs4570625G或rs4570625-rs11178997-rs11178998GTA在精神分裂症患者中更为常见，而TTA在对照组中更常见［25］。

3.2 TPH2基因多态性与精神分裂症患者攻击行为的相关性研究 由 4个 SNP（rs2171363、rs1386491、rs6582078、rs1352250）标记的位于 TPH2上的单倍体GGTG很早就被认为是精神疾病的风险单倍体［26］，Perez-Rodriguez MM等［27］研究支持这一假说。他们的研究发现在欧洲白人边缘性人格障碍患者中携带风险单倍体相比不携带的人群攻击行为得分较高，通过逻辑回归分析发现情绪不稳定性是能够预测风险单倍体的唯一因素（正确率83.1%），研究者推测有可能是其他的临床表现，包括冲动性、攻击性和抑郁是由情绪不稳定性导致的。关于白种人的研究发现rs1843809、rs4570625与酒精依赖患者的攻击行为相关［28］。Laas K等［29］对 1 176名研究对象的 TPH2 rs4570625（－703G／T）SNP与冲动攻击行为及精神分裂症的关系进行探讨，发现低频率的TT基因型会影响被研究者与情绪相关的行为和性格。相比G基因携带者他们有较少的冲动性、攻击性、犯罪行为、ADHD相关的症状、抑郁和焦虑等，这一差异在男性童年和成年时期的攻击行为尤为显著。

4 小结

有关TPH1、TPH2与精神分裂症及攻击行为的关系存在争议，在接下来的研究中需要注意以下几个方面：（1）精神分裂症和攻击行为具有异质性，其多种多样的临床表型可能会阻碍其遗传基础研究。因此，选取同质的精神分裂症亚型或攻击表型可能有助于易感基因的检测。（2）等位基因大多以单倍体形式存在的，是传递遗传信息的最小的组合，在人群中稳定的传递，因此基因疾病的单倍体分析更具有现实意义。（3）这些研究的不一致性的一个原因可能是人群的样本量相对太小，由于没有适当的方法去收集足够的样本，对于质量良好的小样本的对照研究进行Meta分析是有一定意义的。（4）值得注意的是变异基因的等位基因在不同的种族分布不同，因此应该在不同的种族中分析基因疾病的关系。