可乐定在围绝经期潮热治疗中的研究进展

刘玉龙综述，张明霞，舒 冰审校（.颍上县人民医院药剂科，安徽阜阳3600；.太湖县人民医院药剂科，安徽安庆46400；3.中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院药剂科，合肥3000）

绝经期是衰老的必然组成部分，主要症状包括生殖泌尿道疾病和血管舒缩性疾病（潮热）。进入围绝经期的大多数女性都会出现血管舒缩症状，脸、颈部等皮肤血管扩张，并伴随着突然发热、激烈出汗等[1]。围绝经期女性潮热症状差异很大，其血管舒缩症状的发生率和严重程度依赖于遗传因素、环境、种族和生活方式等，夜间睡眠障碍和生活质量恶化是迄今为止围绝经期女性寻求治疗最普遍的原因[2]。目前，激素治疗是最有效治疗绝经期血管舒缩症状的手段，可是经常会受到禁忌证影响，同时无法持续使用[3⁃4]。可乐定作为一种α2肾上腺素受体激动剂的药物，可减少脑内去甲肾上腺素浓度，显著降低了潮热发生的频率。本文综合近年来的一些国内外文献，探讨去甲肾上腺素在绝经期潮热中的作用机制及可乐定对围绝经期潮热的治疗作用。

1 潮热发生的发病机制

目前，临床尚未能够清楚地解释潮热的产生机制，一般推测与体内雌激素水平降低有关，其可造成神经递质去甲肾上腺素等变化，使得下丘脑体温调节系统紊乱及调定点变化，从而诱发潮热的产生[5⁃6]。

潮热的发生可以理解为是下丘脑的体温调节中枢发放冲动，温度敏感神经元整合后发出散热信号，使得外周皮肤血管舒张、血流量上升。此时，患者出现明显潮热症状，接着体温会持续降低至调定点温度，而中枢发出整合信息，进而产生更多的热量，出现更为明显的寒冷颤抖感觉，其机制是通过交感神经调节皮肤血管舒缩反应对热量进行控制。对于围绝经期女性，去甲肾上腺素、5⁃羟色胺多种神经递质和激素在调节体温、周围血管功能中起重要作用，一旦雌激素减少使得5⁃羟色胺降低，去甲肾上腺素就会升高，进而通过体温调节中枢控制激发散热体系[7]。

目前，有研究认为潮热的形成和中枢体温控制的热中性区域变窄有很大的相关性[8]。围绝经期女性发生潮热症状时，雌激素含量的减少和中枢交感活性的增强都会引发热中性区域变窄。一旦进入围绝经期，体温调节中枢调定点降低，同时调定点温度平衡范围也随之缩减。因此，核心温度稍微上升高于热中性区域的阈值，就会刺激机体的散热体系：热敏神经元活动性上升，冷敏神经元活动性降低，频繁发生散热现象。

2 去甲肾上腺素在绝经期潮热中的作用机制

去甲肾上腺素是血管交感神经末梢释放的神经递质，影响α肾上腺素能受体，使得外周血管出现收缩，对皮肤血管的影响最强烈。去甲肾上腺素能神经元中涉及雌激素受体。女性进入围绝经期时雌激素降低，进而导致去甲肾上腺素能神经元活性增加，而脑内去甲肾上腺素浓度升高可引起外周血管舒张，虽然机体中心温度升高很小，但是可在狭小范围内触发潮热[9]。与此同时，去甲肾上腺素反过来又可调节雌激素的敏感性，二者相互影响进而刺激了神经释放机制，使得交感神经节的活跃度更高，而对应的节后纤维释放出大量的去甲肾上腺素，增强血管收缩，造成棕色脂肪组织产热增多。同时，有研究指出：围绝经期女性自身卵巢功能减弱，引起内分泌失调，进而影响β⁃内啡肽的分泌和活力，使得下丘脑神经介质难以维持稳定状态，而去甲肾上腺素含量上升后加强了促性腺激素释放激素（GnRH）神经元活性，加上内啡肽对GnRH的直接抑制，它们共同增加了GnRH释放量；邻近的体温调节神经元也会受此影响使得体温调定点发生变化。此外，形态学指出下丘脑视前区和正中隆起有肾上腺素能神经末梢，高密度α肾上腺素能受体也涉及其中，同时α2受体主要为抑制性受体，因此很难排除去甲肾上腺素结合受体带来的直接影响[10]。

有研究指出，儿茶酚胺类与潮热发生有关。下丘脑肾上腺素能受体对体温的调节主要是通过α受体而非β受体，主要利用α2受体进行体温调节。给动物下丘脑注射去甲肾上腺素可升高中心体温，缩小热中性区域的宽度，引起散热反应。目前研究显示，去甲肾上腺素的再摄取抑制剂可以有效作用于去甲肾上腺素在神经末梢的储存，减轻潮热症状，同时潮热产生期间中枢去甲肾上腺素代谢的主要终产物3⁃甲氧基⁃4⁃羟基苯乙二醇（MHPG）的血浆浓度显著增加，但外周代谢产物香草基杏仁酸没有改变，因此判定潮热形成前中心体温的升高和去甲肾上腺素密切相关。有报道也表明，使用去甲肾上腺素再摄取抑制剂能够很好缓解绝经期潮热症状[11]。上述研究说明，潮热发作前体温的升高是由于去甲肾上腺素神经递质的活性增强导致。

3 可乐定对绝经期潮热的治疗

3.1 可乐定治疗潮热的作用机制 可乐定被用于治疗高血压、偏头痛和绝经后血管舒缩症状。可乐定直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。可乐定还激动外周交感神经突触前膜α2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管的反应性。

在一个受控的实验室调查中，可乐定作为一种α2肾上腺素受体激动剂的药物，可减少脑内去甲肾上腺素浓度，显著降低潮热发生的频率，而育亨宾（α2肾上腺素能拮抗剂）提高脑内去甲肾上腺素浓度，引起绝经期妇女潮热的出现[12]。大多数人脑中的α2肾上腺素受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，使用育亨宾阻断这些突触前受体，会增加去甲肾上腺素释放，而可乐定会有相反的效果。因此，对于有潮热症状的围绝经期女性，通过育亨宾激发和可乐定抑制潮热能够反映α2肾上腺素受体功能的缺陷。为了确定可乐定减少中枢交感神经激活对有或无潮热症状的绝经后妇女出汗阈值的影响，FREEDMAN等[13]发现有症状的女性在接受安慰剂后的核心体温出汗阈值明显低于无症状的女性，可乐定显著增加了有潮热症状妇女的阈值，但在无症状妇女中降低。这表明脑内去甲肾上腺素水平升高可减少有症状妇女的出汗阈值，从而有助于引发绝经期潮热。

3.2 可乐定对生理状态下潮热的治疗 对于绝经期潮热，可乐定的临床试验结果变异也较大，从与安慰剂无统计学差异到优于安慰剂，对其疗效多数学者持肯定意见，推测潮热可能与过量的去甲肾上腺素有关，可用可乐定进行治疗[14]。CHOW等[15]对没有经过治疗的30例围绝经期女性进行测试，发现可乐定能够改善潮热症状。KRAUSE等[16]也提到每天口服可乐定0.1 mg对治疗潮热有一定的益处。在一项广泛随机双盲试验中，一组患者（n=100）口服可乐定，剂量范围从0.025～0.075 mg（每天 2次，持续 4周），另一组患者（n=66）口服固定剂量的（0.050 mg）可乐定或安慰剂（每天2次，持续4周），结果显示，虽然潮热降低的频率有统计学意义，但可乐定与安慰剂比较，出现更多副作用，如口干（11∶4）、失眠（8∶4）。其他几个小型研究（10～30例）进一步探讨低剂量口服可乐定治疗的效果（持续4周，0.4 mg/d），文献[15]结果显示潮热人数和严重程度显著降低，文献[17]结果显示没有效果，但研究样本例数非常小，价值有限。

可乐定透皮治疗也已被用于治疗围绝经期有潮热症状的女性，并且由于血药浓度更稳定而优于口服给药[18]。在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中，每周经历10～100次潮热的30例围绝经期女性被随机分配接受透皮可乐定（0.1 mg/d）或安慰剂治疗，持续8周，每天记录患者潮热频率、严重程度和持续时间，以及不良反应[19]。与基线比较，可乐定组显著降低了潮热频率、严重程度和持续时间。可乐定组中有12例出现潮热频率降低，而安慰剂组中只有5例出现潮热频率降低（P＜0.05）。到第8周结束时，可乐定组12例潮热频率降低患者中有4例潮热彻底得到解决，而其余8例降低了60%，甚至更多。

在以往研究中，患有高血压的女性会被排除。BOLLI等[20]测试可乐定0.075 mg/d和0.15 mg/d对12例绝经后高血压妇女的影响，治疗2周，并记录每天潮热频率、严重程度和持续时间，结果发现：低剂量可乐定组与安慰剂比较没有显著差异，但都比基线指标得到改善；而高剂量组和安慰剂组都大幅降低了潮热频率，但二者没有进行比较，对血压的影响也没有报道。

3.3 可乐定对病理状态下潮热的治疗 潮热不仅仅发生在生理状态下。病理性因素如卵巢切除的术后乳腺癌患者等，因其卵巢功能被破坏，雌激素含量明显减少，极易产生潮热，而且发生概率更高。可乐定的积极影响在一项110例接受他莫昔芬治疗的女性乳腺癌幸存者的随机化双盲交叉研究中被确认，分别给予患者4周透皮可乐定（相当于每天口服可乐定剂量0.1 mg）或安慰剂治疗，结果发现，可乐定治疗减少了潮热频率（比基线值低20%）和严重程度（比基线值低10%），但伴有更多的不良反应（口干、便秘、在贴片下发痒和困倦）[21]。而在70例男性前列腺癌幸存者中也研究了透皮可乐定（相当于0.1 mg/d）的疗效，结果发现并没有显著降低患者潮热频率[22]。另外一个更大的随机实验评估了可乐定口服治疗对194位绝经后乳腺癌女性患者接受他莫昔芬治疗的影响；治疗8周后，可乐定组潮热频率降低了38%，安慰剂组潮热频率降低了24%，但是可乐定组41%出现睡眠障碍，而安慰剂组仅21%出现睡眠障碍[23]。

在一项比较可乐定和文拉法辛治疗80例乳房癌症幸存者的随机对照Ⅲ期研究中，患者仍在大部分仍接受内分泌治疗，通过潮热发生的频率来描述患者口服4周的治疗效果，结果发现，文拉法辛组的潮热频率为-7.6 Hz，而可乐定组为-4.85Hz，其中可乐定组和文拉法辛组分别有4例和6例患者出现不良反应而停止实验[24]。另一项评估文拉法辛与可乐定治疗乳腺癌幸存者潮热的随机交叉研究显示，与文拉法辛组的49%有效率比较，可乐定组有更少的不良反应事件和更高的潮热下降率（55%），差异无统计学意义（P＜0.05），提示每天口服150 mg的可乐定会出现明显的不良反应[25]。此外，一项与安慰剂对照试验中，102例有乳腺癌病史的患者按2∶2∶1随机分组，分别给予文拉法辛75 mg/d，可乐定0.1 mg/d和安慰剂，治疗持续12周，每天记录潮热评分，结果显示，可乐定组潮热评分显著低于安慰剂组，但文拉法辛组和安慰剂组之间无显著差异，然而治疗超过12周后，各组之间都有显著差异，但文拉法辛组出现恶心、便秘和严重食欲下降的频率更高[26]。

值得注意的是，非激素药物的疗效显著低于雌激素，但如果围绝经期不想或无法通过激素诊治，非激素类药物能够很好控制潮热的发生[27⁃28]。目前，选择性血清素再摄取抑制剂加巴喷丁和可乐定已经通过食品药品监督管理局批准的临床试验测试，对围绝经期有症状的女性表现出一定程度的功效，药效发生很快，通常2周内。有效降低潮热的发生频率及作用强度，不仅能帮助患者减轻潮热症状，并且能兼具激素替代疗法禁忌证的围绝经期女性。因此，对于没有禁忌症的50～59岁围绝经期女性来说，非激素药物仍然是最好的选择。但可乐定由于有不良反应而不能经常使用，包括低血压、头晕、头痛、干燥口腔、头晕、镇静和便秘，以及突然停止可导致血压显著升高[29⁃30]。

4 小 结

目前，临床仍然无法清晰地说明潮热的形成机制，或许其与雌激素减少进而影响去甲肾上腺素等的代谢相关。可乐定作为一种α2肾上腺素受体激动剂的药物，可减少脑内去甲肾上腺素浓度，显著降低潮热发生频率，但由于有不良反应而不能经常使用。因此，深入探讨潮热形成机制，寻找更加科学高效的治疗药物减轻潮热，对提升围绝经期女性生活水平有重要意义。