乳腺癌内分泌治疗研究进展

蒋雪梅综述，顿耀艳审校（三峡大学医学院，湖北宜昌443002）

乳腺癌仍然是女性最常见的癌症之一，也是全球女性癌症死亡的主要原因之一。但乳腺癌的存活率有很大的差异，在发达国家，5年存活率约为80%，而发展中国家存活率下降至低于40%[1]。女性发生乳腺癌的风险率在美国为12.38%，世界上有100万新发癌症病例，乳腺癌占所有女性癌症的18.00%。预计到2021年，乳腺癌发病率将增至每10万名妇女中有85例。FERLAY等[2]指出，在欠发达国家中有88.8万例乳腺癌病例，而在大多数发达国家中有79.4万例。中国的乳腺癌新发病例在2005年为16.8万例，2000年约为12.1万例[3]。自1990年以来，乳腺癌死亡率一直保持稳定或下降[4]，但许多患者仍被诊断为晚期疾病或最终发展为肿瘤细胞转移。激素受体（HR）阳性乳腺癌[雌激素受体（ER）阳性或孕激素受体阳性]是最常见的表现，与HR阴性疾病相比死亡率较低。尽管选择性ER调节剂（SERMs）治疗，如他三酚和非甾体芳香化酶抑制剂（AIs），它们已经被证明对转移性的HR阳性乳腺癌有效，但肿瘤可能产生耐药性并导致疾病进一步发展[5]。

1 乳腺癌的发病机制

乳腺癌是一种恶性肿瘤，其来源于乳腺细胞。与其他恶性肿瘤一样，有多种因素可以增加患乳腺癌的风险。DNA损伤和遗传性的改变均可以导致乳腺癌，且与雌激素的水平有关。一些患者遗传了DNA和p53、BRCA1和BRCA2等根基因。有乳腺癌或卵巢癌家族病史的患者有可能患乳腺癌。肿瘤细胞需要大量的繁殖和转化形成巨大的肿瘤。免疫系统通常会试图找出有DNA损伤的癌细胞，并将其摧毁。乳腺癌可能是免疫防御和监测功能失灵的结果。乳腺癌通常因遗传因素和环境因素之间相互联系而发生。RAS∕Mek∕Erk途径和PI3K∕Akt途径保护正常细胞免受细胞自杀的袭击。当涉及这些保护途径编码的基因发生基因突变时，细胞就无法自杀，从而导致癌症的发展。这些突变被证实与雌激素暴露有关[6]。大多数乳腺癌病例都是依赖激素治疗的。为了鉴别乳腺癌，乳腺癌组织接受了包括人类表皮生长因子受体2（HER2）抗原在内的ER和孕激素受体的测试。这些测试可以提供关于乳腺癌的侵袭性和用于治疗乳腺癌某些药物的反应[7]。

2 治 疗

乳腺癌的治疗目标是延长患者寿命和保证其生活质量。内分泌治疗是治疗激素依赖性乳腺癌的主要治疗策略。内分泌治疗有多种形式，抗雌激素疗法用于辅助治疗和在转移性环境下的激素受体阳性乳腺癌的治疗。其主要的药物类别是选择性雌激素受体调节剂SERMs（如他莫昔芬）、选择性雌激素受体下降调节剂（SERDs），如氟维司群和芳香化酶抑制剂，能减少雌激素合成。对ER阳性乳腺癌的靶向内分泌治疗已经有30多年，尽管许多最初受益于一线内分泌治疗的ER阳性乳腺癌患者由于癌症的内分泌耐药性而复发，但是内分泌治疗对死亡率有显著影响[8]。

3 抗⁃雌激素及雌激素和孕酮受体（PR）乳腺癌的治疗

3.1 SERMS 肿瘤有HR，如ER可以用于那些受激素影响的癌症。乳腺癌最常见的使用药物类别是抗雌激素，其中包括三苯氧胺、雷洛昔芬、环丙烯等，药物抑制雌激素进入乳腺癌细胞，从而抑制乳腺癌细胞的发展。这些药物在任何年龄组的女性中均可以进行治疗。然而，它们是ER阳性女性的首选药物。他莫昔芬是临床上使用的第一种SERM，且对于绝经前的女性被广泛使用；在乳房组织中具有抗雌激素特性，并与雌激素竞争，与乳房中的ER结合。其也可在脑组织中对ER进行对抗，但在子宫和肝脏中是一种激动剂。与其他细胞毒性药物相比，抗雌激素治疗的毒性作用相对最小。有些患者在完成药物疗程前会因不良反应如潮热、肠胃问题和阴道炎等退出治疗。中止抗雌激素治疗的医学指标包括腺癌、肉瘤和血栓疾病等。然而，美国临床肿瘤协会建议他莫昔芬作为雌激素阳性乳腺癌患者标准辅助治疗药物。三苯氧胺和雷洛昔芬也是SERMs，是在不同的组织中选择性地阻止或激发雌激素的药物，影响ER。它们在很多组织中（如子宫、肝脏、骨骼和乳房中）均表现出其雌激素对抗作用。它们被用于ER阳性患者的辅助治疗药物。采用雷洛昔芬治疗的患者乳腺癌患病率风险下降。在澳大利亚，他莫昔芬是治疗乳腺癌和骨质疏松症的处方药物[7]。

使用生物类黄酮可以抑制雌激素的形成。ER分析已经发展成为治疗复杂乳腺癌的一种典型做法。ER缺失的肿瘤偶尔会对内分泌治疗产生反应，而ER阳性肿瘤改善的比例达50%。目前，有研究表明，癌症的ER条件是在临床恶化时，对转移性癌症的内分泌依赖进一步解释。此外，原发性癌症中ER缺乏对预测也很重要，具有较高的复发率和较短的生存率。ER的定量研究和PR的分析是提高选择或排除个体激素治疗准确性的2种方法。初步调查表明，PR的存在可能是肿瘤激素依赖性的一个改善指标，而不是定量的ER[9]。

3.2 SERDs SERDs如氟维司群与阿那曲唑同样有效。氟维司群是一种新型的内分泌治疗药物，其是一种7a-烷基硫酰基，类似于17b-雌二醇，在化学结构中与他莫昔芬、雷洛昔芬和其他血清素的非甾体结构截然不同。在绝经后的晚期乳腺癌女性患者中，氟维司群作为一线内分泌治疗药物治疗乳腺癌进展的时间要长很多，氟维司群是一种选择性的ER降解剂，其可以结合、阻断和降解ER，竞争性抑制雌二醇对ER的结合，雌二醇的结合亲和力达89.0%，而他莫昔芬的亲和力仅为雌二醇的2.5%。氟维司群的结合削弱了受体二聚体，以及依赖于能量的核细胞质穿梭，从而阻断了受体的核定位。此外，进入细胞核的任何氟维司群复合体转录均是不活跃的，并且没有明显的激动剂活性。氟维司群复合物不稳定，导致ER蛋白加速退化完全抑制雌激素信号，因此，也被称为SERDs。对于绝经后妇女原发性乳腺癌的第一阶段临床试验表明，在剂量依赖性的情况下，氟维司群显著降低了ER阳性肿瘤的ER表达。此外，PR表达（雌激素作用的标记）也显著减少，证明氟维司群缺乏内在的雌激素激动剂活性。ER和PR表达的这些变化伴随着肿瘤细胞增殖的标记Ki-67表达的减少。在736例患有晚期乳腺癌的绝经后妇女中，剂量增加会提高疗效，在辅助内分泌治疗或继内分泌治疗后的晚期乳腺癌患者试验中得到了确认[10]，最近的随机对照研究表明，氟维司群与阿那曲唑（第三阶段试验）相比，延长了无进展的生存期。患者使用氟维司群治疗在无进展生存方面有显著的进步[11-12]。

氟维司群作为单一疗法显然是一个有效的药物，其在ER阳性乳腺癌的联合治疗作用可能是最好的，结合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂4∕6（CDK4∕6抑制剂）将提供保证利益和毒性平衡最大化。将氟维司群与CDK4∕6 抑制剂结合使用，如帕博西尼（PALOMA-3）和核糖体（MONALEESA-3），以及针对 PI3K∕Akt∕Mtor途径的药物。在通过ESR1突变对芳香化酶抑制剂产生耐药性的患者中，氟维司群可以提供无进展生存期的好处，并通过CDK4∕6抑制剂帕博西尼的加入得到进一步改善。氟维司群是雌激素的对抗剂，其在乳房组织中展示完全抗雌激素的弹性影响，而对子宫和骨骼不产生影响，如果长期服用可能会导致一些不良反应，比如骨质疏松症[13]。

3.3 CDK4∕6 抑制剂 CDK 4∕6-CDK4（INK4）-视网膜母细胞瘤（Rb）途径在细胞周期进展细胞增殖中起着至关重要的作用，对ITVK4-Rb途径的调节障碍与乳腺癌生物学有关，其失调对内分泌治疗具有重要作用。D类的环素（D1、D2和 D3）是 CDK4和 CDK6激酶的调控器，它们共同构成了活性复合体。环素D1（CCND1）是ER的转录目标，大约50%的乳腺癌患者过度表达环素D1。其激活前面途径激活Rb肿瘤抑制蛋白[14]，从而导致细胞周期的进展。内分泌治疗抑制了该途径的激活，而选择性CDK4∕6抑制剂则会在Rb蛋白（pRb）中触发细胞周期阻滞。美国食品和药品管理监督局（FDA）批准了帕博西尼和莱曲唑片作为治疗转移性乳腺癌（MBC）的一线治疗药物及之前MBC的内分泌治疗结合氟维司群治疗取得的进展[15]。选择性CDK4∕6抑制剂的开发已经取得了良好的效果和治疗的安全性。但值得注意的是，帕博西尼获得了突破性研究进展，目前CDK4∕6抑制剂正在进一步开发中，这类药物的功效很明显，毒性低且具有容易控制的口服剂量[16]。

目前，大多数研究表明，CDK4∕6抑制剂帕博西尼和PI3K抑制剂是针对CDK4∕6抑制剂和靶向生物疗法的组合。CDK4∕6抑制剂可能提供了最大的希望，因为目前可用的PI3K抑制剂与不良反应有关，这些不良反应限制了其剂量，从而损害了其有效性。然而，这显然是一个正在进行的重要研究领域，未来几年将有望揭示更多的药物组合[14]。

3.4 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂是为了减少雌激素的形成而设计的，其目标是芳香化酶，是对雌激素形成过程中最后一个步骤负责的酶。其阻止雌激素在周围组织和癌症中抑制芳香化酶的产生，只对绝经后妇女有效，因为绝经后妇女雌激素的主要来源是外周组织，如脂肪组织和乳房。第三代芳香化酶抑制剂（AIs）包括莱曲唑片、阿那曲唑，随机临床试验结果表明，这些化合物在治疗晚期乳腺癌疾病的女性具有显著的疗效[7]。芳香化酶抑制剂最近应用广泛。AIs现在是绝经后妇女的激素依赖型乳腺癌的标准治疗选择。一些患者仍然复发，因此耐药性是主要障碍。了解抗阻机制包括芳香化的雌激素生产途径、雌激素独立的ER功能和独立的生长信号对于临床应用和促进进一步研究抵抗的不同机制、耐药乳腺癌的当前治疗策略，以及针对耐药机制的新药物是很重要的[17]。

最近，FDA批准了一种与芳香化酶抑制剂相结合的核糖酶抑制剂，作为一种最初的内分泌疗法，用于治疗绝经后妇女的HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。此外，FDA批准了对核糖体和莱曲唑片片剂的使用。核糖∕莱曲唑片联合包是晚期乳腺癌中第一个有2种处方产品的组合包[16]。

4 抗雌激素药物预防乳腺癌

抗雌激素治疗乳腺癌药物，比如雷洛昔芬或三苯氧胺的使用可能会避免有可能患上乳腺癌的人患乳腺癌。在乳腺肿瘤治疗中取得抗雌激素的效果，大量的研究评估了它们在高危人群中作为预防乳腺癌的药物[18-19]。它们也是治疗乳腺癌最常用的抗雌激素药物。术后的辅助治疗中，通常降低了5年HR乳腺癌复发的风险。在许多女性中，他三酚会诱发更年期的症状，如情绪波动、阴道分泌物增多和潮热。托瑞米芬是一种与他莫昔芬密切相关的药物。其在绝经后的女性中作为替代药物使用治疗MBC。氟维司群是另一种降低ER数量的药物，其通常对绝经后的女性有用，在乳腺癌中抗癌性使用。有研究表明，氟维司群增加侵袭性乳腺癌的风险降低了49%，同时降低了患乳腺癌的风险，术后1∕3的女性也有再患乳腺癌的风险。目前，有学者提出抗雌激素是针对遗传趋势发展和乳腺癌的重要家族史及非典型增生女性的化学预防，在术后ER阳性癌症患者规定治疗5年[20]。

5 结 语

化疗和内分泌治疗仍然是乳腺癌基本的治疗方法，不实用、致命和极其昂贵的乳腺癌治疗方法，无法帮助世界上大量处于危险之中或罹患乳腺癌的女性，乳腺癌的社区健康战略缺乏对于女性采用药物广泛预防乳腺癌的实践也是不行的。