冠状动脉分叉病变患者治疗前后血清血管细胞黏附分子-1和超敏C反应蛋白水平变化及临床意义

柴志强，卢树苹 ，乔翠峰，孙小燕，赵东坡，狄巨岚，刘学英

冠状动脉（冠脉）分叉病变是指冠脉血管分叉部位因出现斑块引起的血管堵塞，与其他类型的冠脉病变相比，血管分叉病变复杂、介入治疗技术难度大、治疗后引发血管分支狭窄和闭塞的可能性大，因此冠脉分叉病变的治疗是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）介入治疗的难点[1-3]。对于冠脉分叉病变，处理策略的合理制定比手术技巧更为重要，支架介入是目前常用的介入治疗方法，在介入治疗后常给予抗血小板药物进行维持治疗[4]。在冠脉分叉病变处进行支架介入治疗的过程中，会增加分叉部位的血小板活性，易诱发进一步的支架内血栓，再加上分叉病变处血管的复杂程度，因此冠脉分叉病变处介入术后的再狭窄率很高。替罗非班是常用的抗血小板药物，其主要是通过阻止纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的交联和血小板的聚集，常用于冠脉介入治疗以抑制血小板的活性[5]。血管黏附因子-1（VCAM-1）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）是与血管内皮功能密切相关的因子，其与病变引起的血流动力学改变具有一定的相关性[6,7]，因此，本研究对冠脉分叉病变患者治疗前后VCAM-1和hs-CRP水平进行分析，同时探讨血清VCAM-1、hs-CRP水平、血流动力学与冠脉再狭窄的关系，为冠脉分叉病变的治疗和干预方法提供一定的理论支持。

1 基本资料与方法

1.1 基本资料本研究选取2015年8月～2017月2月于张家口市第一医院心内科冠脉造影检查确诊为冠脉分叉病变患者83例为研究组，住院心功能（NYHA分级）Ⅰ级患者58例，Ⅱ级25例，其中男性46例，女性37例，年龄35～71（55.32±9.20）岁，平均体质指数（BMI）为（21.59±4.30）kg/m2。纳入标准：①患者经冠脉造影诊断为冠脉分叉病变；②美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能评级在Ⅰ～Ⅱ级的患者；③冠心病诊断至少有一支冠脉狭窄≥50%；④同意本研究内容并签署知情同意书的患者。排除标准：①排除合并急性心肌梗死、心肌病、心瓣膜病、心内膜炎、结缔组织等心血管组织疾病的患者；②排除合并急慢性肝肾疾病、恶性肿瘤和血液系统疾病的患者；③排除存在抗血小板禁忌或支架置入禁忌的患者。并选取于我院就诊冠脉造影狭窄＜70%的志愿者50例为对照组，住院心功能（NYHA分级）Ⅰ级患者34例，Ⅱ级16例，其中男性27例，女性23例，年龄36～70（56.28±8.92）岁，平均BMI指数为（22.04±3.96）kg/m2。对照组患者对本研究均知情同意，且NYHA心功能评级在Ⅰ～Ⅱ级，符合排除标准。

本研究内容已经过本院伦理委员会批准审核，两组入组研究者均签署知情同意书。两组患者在性别、年龄、BMI和NYHA心功能评级方面比较无显著性差异（P＞0.05，表1）。

1.2 方法对照组在入组后次日采集空腹静脉血3 ml待测血清VCAM-1及hs-CRP水平，并采用心脏彩超检测仪（美国西门子Acuson SC2000）检测心率（HR）、平均动脉压（MAP）和心排量（CO）。研究组患者术前常规服用阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，100 mg/片）300 mg和硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲制药有限公司，国药准字J20130083，75 mg/片）300 mg进行双联抗栓治疗，介入术采用双对吻挤压术，支架给予雷帕霉素药物涂层支架，支架置入术中给予70万单位肝素和0.4 μg/kg·min的盐酸替罗非班注射液（DSM制药有限公司，国药准字H20090786，50 ml:12.5 mg），并以0.1 μg/kg·min的速度维持给予48 h，在术后1年持续服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d。患者在术后进行常规恢复治疗，手术成功且无严重心血管事件发生则办理出院，出院后设立专门的护理小组对其进行1年的随访，随访频次为每月1次，随访形式为门诊随访。研究组在术前、术后3 d、术后1年均采集空腹静脉血3 ml，并进行常规CT检查，诊断患者术后1年期间是否出现冠脉再狭窄（至少有一支冠脉狭窄≥50%）分再狭窄组和正常组，采用心脏彩超检测仪检测HR、MAP和CO，并检测血清VCAM-1及hs-CRP水平。

血样处理及检测方法：静脉血采集后室温静置，3000 r/min离心10 min取上清，置于-80℃待测。血清VCAM-1及hs-CRP水平均采用酶联免疫试剂盒进行检测，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，操作方法严格按照试剂盒说明书步骤进行。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 21.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清VCAM-1、hs-CRP水平及血流动力学比较与对照组相比，研究组术前血清VCAM-1、hs-CRP及HR水平显著升高，MAP及CO水平显著降低（P＜0.05）；与术前相比，术后3 d和术后1年研究组患者血清VCAM-1、hs-CRP及HR水平显著降低，MAP和CO水平显著升高（P＜0.05）。但相较对照组，术后3 d和术后1年研究组血清VCAM-1、hs-CRP、HR仍偏高，MAP及CO仍降低，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2 患者血清VCAM-1、hs-CRP水平及血流动力学比较行介入治疗的患者在1年内发生再狭窄共20例，术后再狭窄组在术前、术后3 d、术后1年的血清VCAM-1、hs-CRP和HR高于同期正常组，而MAP和CO低于高于同期正常组（P＜0.05，表3）。

2.3 术前血清VCAM-1和hs-CRP水平与再狭窄相关性分析经Spearman相关性分析结果显示，患者术前血清VCAM-1和hs-CRP水平与再狭窄和HR水平呈正相关，与MAP、CO水平呈负相关（表4）。

3 讨论

随着现代人群生活方式的改变和人口老龄化的趋势，冠心病的发病率居高不下。冠脉支架置入是冠心病的常规治疗方法。冠脉分叉病变介入术后易发生支架内血栓和再狭窄，会直接影响疗效及预后结局[8,9]。冠脉分叉病变的患者，因冠脉狭窄导致冠脉血流受到明显的影响，患者机体MAP和HR会显著增加，进而影响心脏正常的泵血功能，CO值会相应降低[10]。冠脉分叉部位的血流形态十分复杂，血流易由稳定层流变成湍流和涡流，甚至会存在血流振荡和停滞的现象，增加内壁的斑块形成率，直接影响患者的CO、MAP等血流动力学的基本指标[11]。因此降低冠脉分叉病变患者介入术后的再狭窄率和改善术后的血流动力学指标是目前的首要治疗目标。

表1 两组患者基本资料比较

表2 两组血清VCAM-1、hs-CRP水平及血流动力学比较

表3 患者血清VCAM-1、hs-CRP水平及血流动力学比较

表4 术前血清VCAM-1和hs-CRP水平与再狭窄、血流动力学相关性分析

冠脉病变与血管内皮功能、机体炎症免疫反应均存在密切相关性[12]。Morbiducci等[13]通过研究冠脉分叉病变患者冠脉分叉部位的斑块位置、血管内壁流体动力、血管内皮因子和炎性因子的相关性，认为血管内皮因子和血流动力之间经过复杂的相互作用可以增加分叉处斑块的形成率。VCAM-1是机体内的一种黏附分子，其可以促进机体内单核细胞、嗜酸性粒细胞等内皮细胞的聚集和黏附，进而诱导冠心病的炎症发生[14]，临床研究发现血清VCAM-1在冠心病发病的早期表达量上调，可以活化巨噬细胞，促进平滑肌细胞增殖，加速动脉斑块的形成[15]。血清hs-CRP是一种非特异性炎症标志物，机体内各种病原微生物感染、创伤和免疫反应均可以刺激肝脏合成hs-CRP，hs-CRP的过度反应可以促进补体激活导致免疫损伤，因此血清hs-CRP水平可以反映机体的炎症情况[16,17]。本研究中，研究组患者术前血清VCAM-1、hs-CRP及HR水平较对照组显著升高，MAP及CO水平显著降低（P＜0.05）；与术前相比，术后研究组患者血清VCAM-1、hs-CRP及HR水平显著降低，MAP和CO水平显著升高（P＜0.05）。说明本研究中的介入治疗方法可以降低冠脉分叉病变患者的血清VCAM-1、hs-CRP水平，同时对患者机体血流动力学具有改善作用。研究中采用的介入术式为DK Crush技术，该技术的特点是在分支支架置入后进行第一次对吻扩张操作，然后在主支置入支架后再进行第二次的对吻扩张操作，该技术可以在第一次扩张使得分支口部充分扩张，使得主支支架后分支开口的2～3层支架金属丝减少为1层，从而提高第二次支架对吻后扩的成功率，降低血栓发生的风险[18]。替罗非班是一种血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其可以通过增强一氧化氮的活性来改善心血管内皮功能，也可以阻断或减少血小板的激活通路，减少血管活性因子和炎性趋化因子的释放，调节机体内白细胞介素和C反应蛋白的合成，白细胞介素在机体内主要是促进ICAM-1和hs-CRP的表达，因此，替罗非班在冠心病的介入治疗过程中可以通过改善血管内皮功能，抑制炎性反应，从而降低血清ICAM-1和hs-CRP水平，进一步稳定斑块，改善MAP、CO和HR等血流动力学指标[19]。研究还发现，术后1年发生再狭窄组患者在术前、术后3 d、术后1年的血清VCAM-1、hs-CRP和HR高于同期正常组，而MAP和CO低于高于同期正常组（P＜0.05）。相关性分析结果表明，患者术前血清VCAM-1和hs-CRP水平与再狭窄和HR水平呈正相关，与MAP、CO水平呈负相关。说明血清VCAM-1和hs-CRP水平可反映其血流动力学异常和再狭窄发生情况，临床可以检查术前患者术前血清VCAM-1和hs-CRP水平以预测患者再发狭窄。

综上所述，冠脉分叉病变患者在经介入治疗和替罗非班持续抗血小板治疗后血清VCAM-1和hs-CRP水平会显著降低，且患者血清VCAM-1和hs-CRP水平变化与血流动力学异常、再狭窄发生率存在相关性。