病理性神经痛与P38MAPK信号通路关系的研究进展

苏盈笑综述，徐国海审校

2011年1月ASP官方学术期刊PAIN发表了名为《NeuPSIG神经病理性痛评价纲要》的文章，这篇文章由21家单位共同署名，明确了定义了病理性神经疼痛（neuropathic pain，NP）的概念——“因为躯干的感觉神经系统被损伤或者由于疾病而直接导致的疼痛”，其属于慢性疼痛的一种。多种细胞外的刺激均可以激活分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 家族，该家族有四个亚家族，p38作为其中之一，在多种疼痛中均有所表达。现就其与病理性神经痛的关系作一个简要的概述。

1 病理性神经痛的发病机制与信号通路的关系

1.1 病理性神经痛与NO/cGMP信号通路NO/cGMP信号通路是由运用鸟苷酸环化酶内源性的活化因子之一——一氧化氮（NO）来促进环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的合成，而进一步作用在效应靶蛋白上从而形成的。一氧化氮作为一种半衰期仅仅只有3-5s的气体，只有在需要时产生，靠简单扩散来释放，因此要控制一氧化氮的合成就必须依靠一氧化氮合成酶（NOS）。NOS可以分为至少3类：神经元型（nNOS）、诱导型（iNOS）以及总型（tNOS）。在脊髓组织中中 iNOS存在于胶质细胞内，可以被细胞因子所激活，而nNOS则大部分分布在神经元里，Ca2+内流的增多可以使其活化。

1.2 病理性神经痛与IL-33/ST2信号通路 白介素-33(Interleukin 33，IL-33)可以在很多细胞和组织中发现其表达。IL-33同时作为转录因子与细胞因子，在Th2细胞所介导的免疫炎症反应中起了参与的作用[1]。而ST2作为IL-33的特异性受体，与IL-33共同形成了IL-33/ST2信号通路。Liu S等[2]通过研究表明IL-33/ST2信号通路能够通过星形胶质细胞内的Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3) 以及神经元里的CaMKⅡ-CREB级联反应，从而参与病理神经痛的形成。另外仍有其他文献也同时报道了IL-33/ST2信号通路能购激活PLD-SPHK路径，活化NF-κB或 MAPK途径以及转录因子 JNK、p38和ERK，进一步促进生成炎性介质[3]。

1.3 病理性神经痛与MAPKs信号通路 MAPKs家族主要包括细胞外蛋白调节激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK） 以及 P38MAPK。Yan等[4]研究表明通过ERK1/2通路的下游信号，环磷腺苷效应元件结合蛋白 (cAMP-response element binding protein，CREB)分子的下调可以缓解病理性神经痛。通过相关研究也证实病理性神经痛可以通过使用JNK抑制剂来减轻[5]。P38MAPK则被广泛证实与病理性神经痛的发生有着重要的联系，Wang等[6]通过观察在CCI模型中P38MAPK mRNA的表达，发现随着mRNA水平的下调可以在一定程度上对病理性神经痛的痛敏产生抑制作用。

2 P38MAPK信号通路的激活与疼痛的关系

2.1 炎性疼痛的产生与P38MAPK信号通路的激活 炎性疼痛是一种因为炎性细胞因子的作用而形成并维持的疼痛。而相似炎性因子合成的过程中，P38MAPK信号通路起到了关键的促进合成的作用。因为炎性疼痛的病因不同，炎性疼痛的动物模型也可以分为很多种，其中以福尔马林诱导型、蜜蜂毒性诱导型、角叉菜胶型以及弗氏佐剂型这四种模型最为常见，而在不同的模型中，P38MAPK均有所表达。Sarah Taves等[7]通过鞘内注射一种高选择性的P38抑制剂——skepinone发现其能有效阻止福尔马林诱导的炎性疼痛。Soon-Gu Kwon等[8]则发现注射SB203580来抑制P38在神经元中的表达后逆转了炎性疼痛模型中已建立的热痛觉过敏，而非机械痛觉异常。Fang-Hu等[9]在弗氏佐剂型炎性疼痛模型中，运用Western blot方法分析测定磷酸化p38(p-p38)的蛋白水平，发现p-p38的表达在建模后1-5d显著增加，从而推断通过p-p38介导的药理阻断可能是一种抑制炎性疼痛的新方法。由此可见，P38MAPK信号通路从多个方面参与了炎性疼痛的形成和维持，这也给炎性疼痛的镇痛提供了一个新的靶点。

2.2 癌性疼痛的产生与P38MAPK信号通路的激活 根据临床数据的统计，在中晚期癌症患者中，大约有85%以上的人存在着不同程度的癌性疼痛[10，11]。在癌性疼痛的发生机制中，P38MAPK信号通路也被发现可能与其有着重要关系。对大鼠注射Walker256乳癌细胞注射可以用来制备骨癌痛的模型，在此模型中，随着大鼠的缩足潜伏期的下降，Yang Y等[12]发现P38磷酸化的表达也逐渐增加，这表明P38MAPK参与了大鼠的痛敏行为。HU JH等[13]的研究结果表示小鼠的骨癌痛的疼痛可以通过神经胶质细胞里的P38信号级联的放大作用来传递。

2.3 病理性神经疼痛的产生与P38MAPK信号通路的激活Ikeda H等[14]结扎了大鼠的L5脊神经，并以此制备了病理神经性疼痛的大鼠模型，从而探究经病理性神经性疼痛的作用机制，发现发现p38MAPK传导通路的抑制剂可以使得病理神经痛的神经元的兴奋性产生特异性的降低。用成年SD大鼠分别制备CCI病理神经痛模型和坐骨神经假手术组模型，与假手术组相比，J Cao等[15]发现在CCI组的模型大鼠的脊髓背角中，p38MAPK的荧光强度要更加强烈，这一结果可能提示我们病理性神经疼痛的信号传导与P38MAPK信号通路的激活有关。

3 P38MAPK信号通路在病理性神经痛产生中可能的作用机制

3.1 P38MAPK信号通路在病理性神经痛产生中可能的外周机制 组织在遭受到损伤时，受损区域的神经末梢其兴奋性会自动升高，该区域的细胞也会释放出更多的炎性介质，这样会相应的增强炎性因子的表达，提高的表达水平再进一步地作用在外周神经的痛觉感受器从而导致痛觉的产生。在Kwon SG等[16]的研究中显示，一旦出现神经的损伤或者组织的炎症时，炎症细胞以及神经末梢释放的神经生长因子 （nervegrowth factor，NGF）会有所增多，同时将激活脊髓神经背角神经元上的p38MAPK信号通路，最终加强了瞬时感受器电位离子通道 1（transient receptor potential vanilloid type1，TRPV1）的表达，从而参与了热痛觉过敏。

3.2 P38MAPK信号通路在病理性神经痛产生中可能的中枢机制 除了外周机制，参与了病理性神经疼痛的另一大机制即为中枢机制，脊髓背角的神经元的超兴奋性造成的中枢敏化即为中枢机制的关键[17]。神经在遭受到损伤后，脊髓的谷氨酸受体的兴奋性被激活。另外，痛觉的产生和发展还与前列腺素的合成有一定的关联，而合成前列腺素的限速酶之一的环氧化酶2（COX-2），P38MAPK信号通路也被证实与其有一定的相关性。如果P38MAPK信号通路遭到抑制或者直接被阻断的时候，研究[18]发现在CCI大鼠模型的脊髓背角内，COX-2的表达产生了明显的下降，前列腺素的合成则被严重影响，而大鼠模型的疼痛阈值也随之明显增高。Wang JY等[19]通过重复的电针刺激结扎坐骨神经的大鼠病理性神经痛模型2周后，发现其海马神经元中的P38mRNA的表达水平有明显的下降，而大鼠的痛阈则有显著的升高。这些实验证明了P38MAPK信号通路的激活和病理性神经疼痛的发生是有切实的联系的。除此以外，P38MAPK的激活也可以是因为ATP在脊髓神经元或者星形胶质细胞内的释放，最终形成胞外大量的Ca2+内流而促进[20]。Wei等[21]研究发现在不对任何神经造成损伤的情况下，将极其微量的重组大鼠的 IL-1β（rrIL-1β）以及 TNF-α（rrTNF）给予在坐骨神经的周围，均可以使大鼠产生病理性神经疼痛，这类疼痛的产生机制可能是通过小胶质细胞内的p38MAPK的上调从而导致了TNF-α的上调，Li YY等[22]的研究也证实了这一点。

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