胃内菌群在胃部疾病中的作用

郭 红 综述，李 琴 审校（.北京市昌平区中医医院，北京000；.首都医科大学附属北京友谊医院，北京00050）

胃液pH较低（pH＜4.0）且富含各种消化酶类，大多数细菌很难在胃内定植，因此在过去较长一段时间内，研究者认为“胃是一个无菌器官”。直到1982年，西澳大利亚病理科医生WARREN及其同事发现并报道了胃炎和消化性溃疡患者胃内存在某种未见分类的弯曲杆菌，后来该菌被命名为幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp），这颠覆了胃是无菌器官的传统概念[1-2]。随着检测技术的不断更新，研究者发现，除Hp外，胃内还存在其他多种细菌。然而目前，对于胃内菌群的了解还很少，本文将对胃内菌群在胃部疾病中的作用进行综述。

1 胃内菌群的组成

胃肠道各段的微环境不尽相同，从而在胃肠道各段的微生物定植情况也大相径庭。在结肠内，环境相对温和（pH 5.5～7.0），该部位定植的细菌数量甚至可达1010～1012CFU/mL；在小肠内，pH 5.0～7.0，改部位定植的细菌数量达103～107CFU/mL；而据研究，在胃内，pH极低（约为 2.0），该部位定植的细菌达 102～104CFU/mL[3-4]。胃内菌群主要由Hp和其他菌群成分组成。据估计，Hp在全球50%左右人口的胃内定植并已被归为第一类致癌物质[5-7]。研究发现，Hp能够产生尿素酶以分解胃内尿素，在其周围形成“氨云”，这个过程改变了胃黏膜酸性环境的特点，形成的新的胃微环境成为某些微生物的恶劣生存环境，同时也为其他胃内微生物提供了生态位[6]。

除Hp外，目前已有一系列关于胃内非Hp细菌种类的报道，在门类水平上检测到以厚壁菌门（Firmicutes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidetes）和芽单胞菌门（Gemmatimonadetes）等细菌。在种属水平上，则是以乳酸杆菌属（Lactobacillus）、链球菌属（Streptococcus）、普氏菌属（Prevotella）、韦永氏球菌属（Veillonella）、罗氏菌属（Rothia）、嗜血杆菌属（Haemophilus）、奈瑟氏菌属（Neisseria）等为主的69个种属的细菌，这些细菌和Hp一起被称为胃菌群（Gastric microbiota）[4，8]。由此可见，尽管胃内细菌的定植量较低，但其门类、种属分布依然很广。此外，定植于不同区域的细菌种类也有一定的差异，其中前二者是除Hp外在胃黏膜位置定植的细菌门类，而胃液中则以厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门的细菌为主，由于胃液为强酸性，因此大多数胃液菌群均为非常驻菌，胃黏膜菌群以Hp为主，其他菌群含量相对较少[4，9-10]。

研究发现，遗传基因对胃内菌群的影响较小。DONG等[11]通过对双胞胎和无血缘关系的普通受试者的胃内菌群进行16S rRNA测序分析，结果发现，与无血缘关系的受试者相比，双胞胎胃内细菌菌群丰度与多样性无显著差异、细菌菌群的组成也没有显著差异[6，11]。然而，有趣的是，Hp感染对受试者胃内菌群的组成影响较大。研究发现，Hp阳性受试者胃内菌群丰度和多样性下降，在变形菌门中，Hp阴性受试者胃内菌群以γ-变形菌门和β-变形菌门为主，而Hp阳性受试者以ε-变形菌门为主[12-13]。

Hp阴性的受试者胃内存在圆柱状真杆菌（Eubacterium cylindroides）、普氏菌属、球形梭菌（Clostridium coccoides）和柔嫩梭菌（Clostridium leptum），而这些细菌在H.pylori阳性受试者胃内并不存在[10]。此外，Hp阳性受试者胃内变形菌门、螺旋菌和酸杆菌门（Acidobacteria）丰度增加，而厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门丰度下降[6，14]。除Hp外，其他螺杆菌感染也能改变受试者胃内菌群的组成，PENG等[15]报道了猪螺杆菌（H.suis）、猫螺杆菌（H.felis）两种非Hp螺旋杆菌与Hp同时感染时，和Hp单独感染相比，产亚硝酸盐细菌（如链球菌属、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属、韦永氏球菌属、梭菌属等）等感染率显著降低。而其机制与Hp感染相似，非Hp螺杆菌抑制胃酸分泌有关[15]。由此可见，遗传背景对胃内菌群的影响较小，而Hp感染可能是影响胃内菌群组成的关键因素[12-13，16]。

2 胃内菌群在胃部疾病中的作用

胃菌群失衡将诱发多种胃部疾病，诸如萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃食管反流病等。Hp和其他微生物共同组成了胃内菌群，目前已经证实前者是引起各类胃部疾病的重要因素，但并非唯一因素，Hp可能与其他菌群成分共同参与各类胃部疾病的病理生理过程[8，17]。

2.1 萎缩性胃炎和消化性溃疡病 Hp感染和非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用是导致萎缩性胃炎和消化性溃疡的两个主要原因。LI等[18]从无Hp感染的胃炎患者的胃黏膜分离得到8个门类的133种细菌，这些细菌黏附于胃黏膜表面。进一步分析发现，与健康人相比，这些胃炎患者胃内厚壁菌门和链球菌属细菌的丰度相对较高[18]。另有研究显示，萎缩性胃炎患者胃内相关细菌在属的水平上有从普氏菌属向链球菌属转变的现象[19]。LOFGREN等[20]采用INS-GAS小鼠构建自发性萎缩性胃炎的模型，通过使用该模型发现仅感染Hp的无菌INS-GAS小鼠的高胃泌素血症相对温和，萎缩性胃炎减轻、胃肠道上皮瘤样变延迟[20]。尽管Hp可能是引起萎缩性胃炎的主要因素，但该研究表明非Hp微生物菌群可能参与调节Hp的毒力或与Hp相互作用而共同参与萎缩性胃炎的发生、发展。此外，萎缩性胃炎患者与非萎缩性胃炎患者相比，尽管细菌菌群的丰度和多样性无显著差异，但胃内细菌载量显著增加。两组受试者普氏菌属丰度有显著差异，且可能与抑制胃表皮细胞分泌一氧化氮（NO）有关[21]。

使用大剂量的抗生素对Hp进行根除是目前治疗胃溃疡的重要手段，但是该方法不仅会造成细菌的耐药性，还能导致胃菌群进一步被破坏[22]。目前，胃酸分泌低下的患者胃酸屏障功能降低，从而导致更多的微生物在胃内定植，该观点虽已被广泛接受，但关于萎缩性胃炎和胃溃疡患者的胃菌群组成鲜有报道，因此，萎缩性胃炎患者胃内菌群领域还有待深入研究[8]。

2.2 胃癌 胃癌是全球第四大癌症，Hp相关性慢性胃部炎症反应是胃癌最强的独立危险因素。胃癌可被分为扩散型和肠型，前者较少，后者居多。肠型胃癌的组织学特点即从Hp相关性炎症细胞侵袭，发展到萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生和最终的胃腺瘤。然而，如前所述，Hp感染者仅约2%最终发展为胃癌，可见Hp不是唯一的影响因素。而菌群组成、宿主免疫反应和环境因素被认为能够影响Hp感染患者的胃癌患病风险[23]。越来越多的研究证实，胃菌群失衡在胃肠道肿瘤的发生、发展中具有重要作用。非Hp微生物与Hp相互作用可影响宿主胃部免疫生物学，以及Hp感染的临床结局。相较Hp阴性患者，在Hp阳性胃癌患者中，胃内细菌OTU（操作分类单元）数量、多样性显著下降，非Hp产尿素酶细菌丰度增加，非Hp硝酸盐还原菌丰度增加[24]。THORELL 等[25]发现，Hp 丰度与弯曲菌属（Campylobacter）、奇异球菌属（Deinococcus）和硫磺单胞菌属（Sulfurospirillum）丰度呈正相关。另有报道指出，微生物还可以通过炎症刺激、细胞增殖、干细胞生理学失调、某些代谢物生成等机制促使和维持肿瘤发生途径的发展[26]。

非Hp微生物菌群的改变也是导致胃癌的关键因素。微生物培养分析发现胃癌患者胃黏膜微生物数量、厌氧菌（梭菌属、拟杆菌属等）数量较健康人明显增多，链球菌属（包括S.pseudopneumoniae、S.parasanguinis和S.oralis）、乳杆菌属、韦永氏球菌属和普氏菌属丰度相对增加，而 Hp 数量减少[24，27]。AVILES-JIMENEZ 等[28]对处于非萎缩性胃炎（NAG）、肠上皮化生（IM）和肠型胃癌（GC）3个逐渐发展的病理阶段患者的胃内菌群进行了分析，结果发现在这3个阶段中，胃内菌群是逐渐改变的，即菌群多样性逐渐降低，NAG患者菌群多样性显著高于GC患者。进一步分析发现，卟啉单胞菌属（Porphyromonas）、奈瑟氏菌属和中华链球菌（Streptococcus sinensis）数量降低，而乳酸杆菌属和毛螺菌科（Lachnospiraceae）数量增加。有趣的是，假单胞菌（Pseudomonas）的丰度在GC患者中较NAG患者显著升高，而这与关于在胃腺瘤患者体内发现有卟啉单菌属样DNA整合进入体细胞的现象相一致[29]。此外，血清胃蛋白酶Ⅰ/胃蛋白酶Ⅱ比例降低被认为与胃癌诱发阶段相一致。有研究发现，上消化道（包括胃）菌群丰度降低是引起血清胃蛋白酶Ⅰ/胃蛋白酶Ⅱ比例降低的一个独立因素[30]。

由此可见，Hp和其他胃内菌群成分都参与了胃癌的发生、发展，二者既可能单独发挥作用，也可能相互作用进而诱导胃癌的产生。新近有研究发现，对胃癌患者行根除Hp治疗，可改变胃内菌群组成，增加胃内菌群多样性和优势菌群种类[31]。要确切地阐释二者在胃癌中的作用，还需要更深入的研究。

2.3 胃菌群相关的其他疾病 胃食管反流能够引起食管炎性反应、化生、异型增生和食管癌。Barrett食管是胃食管反流引起的，以食管鳞状上皮向柱状上皮转化为特征的远端化生性疾病，然而最新的研究发现，胃食管反流并非其唯一致病因素。定植于胃内的微生物也参与其形成，其中肠杆菌科在食管炎和Barrett食管患者的胃液中显著增多，且有研究者在伴胃炎的Barrett食管患者的胃内检出了之前未被描述的脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）[32]。有研究认为，Hp 可能与食管腺瘤有关，但越来越多的研究显示，在反流性食管炎和Barrett食管等癌前状态下，远端食管菌群的转变可能与食管腺瘤有着更直接的关系，但这一领域还有待继续研究[32-33]。

功能性消化不良（FD）患者胃内菌群也发生改变。大部分健康人拟杆菌门/变形菌门比例（19/21）＜1，而绝大部分FD患者拟杆菌门/变形菌门比例（19/24）＞1，且FD患者酸杆菌门细菌消失。在属水平上，FD患者胃内埃希菌/志贺菌（Escherichia/Shigella）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）丰度显著增高[34]。从研究结果可见，大多胃部疾病都存在一定程度上的胃内菌群改变，提示研究者和临床医生在关注胃部疾病本身的同时，不能忽视患胃部疾病患者胃内菌群的作用。

3 展 望

健康人体的胃内菌群始终处于动态平衡，越来越多的研究证明了胃菌群在胃部疾病的发生、发展中扮演着重要作用，然而，胃部疾病的发生并非某种病原体单独作用的结果。研究者需综合考虑所有的胃菌群成分的改变在疾病中的作用。随着生物地理图、时间温度梯度电泳、聚合酶链反应及总微生物群落DNA全基因组学分析法等技术的不断发展，相信整合胃菌群学将迎来进一步的发展。

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