BostonⅠ型人工角膜术后角膜融解综述

胡 健，黄一飞

解放军总医院 眼科，北京 100853

世界卫生组织评估2010年全球盲人近3 900万，角膜病导致的双眼盲占12%(490万)；多数角膜盲病人在发展中国家[1]。角膜移植是治疗角膜盲的有效手段之一，但对于多次角膜移植失败、角膜移植高风险或晚期眼表疾病无法进行常规角膜移植的患者，人工角膜可能是复明的最好选择。美国眼科学会报道人工角膜适应证已扩展至单眼或双眼多次角膜移植失败后植片混浊、眼外伤、病毒性角膜炎、角膜缘细胞缺陷、无虹膜、Stevens-Johnson综合征、硅油眼角膜病变和先天性角膜混浊[2]。BostonⅠ型人工角膜(Boston typeⅠkeratoprosthesis，BKPro)又 称Dohlman-Doane人工角膜，是世界上应用最广泛的人工角膜。自1992年美国食品药品监督管理局(FDA)批准其临床应用以来，每年全球手术量不断提高，截止2015年3月全球已有超过12 000例人工角膜手术[3]。角膜融解又称为角膜无菌性坏死或无菌性角膜融解，是BKPro术后较常见、危害很大且处理棘

手的问题。角膜融解可引起眼内炎、房水渗漏、低眼压、脉络膜脱离和(或)视网膜脱离、脉络膜出血、人工角膜脱出等严重后果[4-5]。这些均可导致永久性视觉丧失或眼球完整性遭到损害，因此角膜融解是所有专注于人工角膜的医生的研究焦点之一。BKPro术后角膜融解发生率文献报道差异较大，为0 ～ 30.4%[2,4,6]。随访1 ～ 2年的累积发生率7%，随访超过2年的累积发生率为11%；早期角膜融解发生于术后1年内，晚期角膜融解则发生于数年后[4]。有多中心研究报道术后7年累积发生率为19.5%[7]。

1 BKPro术后角膜融解的影响因素

1.1 人工角膜材料与设计 BKPro术后发生角膜融解的机制尚不完全明了。发生机制可能与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族有关[4]。MMP在细胞外基质如胶原、黏多糖的降解中起重要作用。若角膜正常愈合过程中产生过量MMP，会发生病理性角膜融解。角膜组织需要的葡萄糖、氨基酸、维生素和其他营养物质多由房水提供。早期的BKPro后板由聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)制成，房水无法通过，因此影响角膜组织的营养，术后角膜融解发生率很高。经改进后板有8个直径1.3 mm小孔允许房水经过，角膜融解发生率由51%降至10%[8]。眼球运动时载体植片与BKPro镜柱之间的摩擦可能诱导MMP表达，从而出现角膜融解；这可以解释为何角膜融解多出现于镜柱周围[4,9]。有很多报道采取了对PMMA和钛进行表面处理的方法，包括PMMA表面进行羟基磷灰石涂层和碳酸钙涂层[10-11]、喷砂处理的钛质袖套[12]、采用气溶胶沉积方法制成羟基磷灰石-钛复合体等[13]，从中探寻增加人工角膜与角膜黏附的方法，以减少组织融解，但结果有待在临床实践中进一步验证。

1.2 人工角膜后膜(retroprosthetic membrane，RPM) RPM是人工角膜后表面纤维血管组织增殖的产物，是角膜融解发生的显著风险因素[9]。该膜来源于角膜基质越过后弹力层向后生长，化生的晶状体上皮也参与其中[14]。美国眼科学会统计BKPro术后RPM发生率为30.0%±19.0%[2]；发生率随着时间而增加，术后5年为49.7% ～ 51.7%[7,15]。发生RPM的风险因素是感染性角膜炎和无虹膜[16]。RPM堵塞后板的孔，影响角膜组织的营养，与角膜融解的发生有关[4,9,17]。选择钛质的后板或直径大的后板可能有助于减少RPM形成[18-19]。有学者通过病例对照研究发现钛质后板与PMMA后板相比并未减少RPM形成[20]。

1.3 感染性角膜炎 BKPro术后发生感染性角膜炎者角膜融解风险大大增加[21-22]。角膜融解可发生于感染期，也可发生于感染控制后[4]。大多数与感染相关的角膜融解发生于感染浸润部位或持续性上皮缺损区[4]。

1.4 严重眼表疾病 角膜组织需要的氧主要由泪膜弥散而来，此外泪液还提供角膜上皮完整性必需的钾、钙和氯化钠。BKPro术后眼表并发症与眼表蒸发性干眼和眼表炎症有关[23-24]。周边角膜融解一般发生于术后未戴绷带镜者[25]。眼烧伤后持续性角膜上皮缺损引起角膜融解[26]。Utine等[25]报道66例KBPro手术中发生角膜融解的4例(6.1%)均为自身免疫疾病患者，包括2例Sjo"gren综合征、2例Stevens-Johnson综合征/毒性表皮坏死溶解综合征。研究显示Stevens-Johnson综合征[27]、眼类天疱疮[27]、移植物抗宿主病患者泪液中MMP增多[28]；Rober等[29]认为BKPro病人泪液MMP增多与原存在的眼表炎症有关，与BKPro手术无关。在已知存在自身免疫疾病的患者，术前应进行系统免疫调节治疗[25]。严重眼表疾病者在BKPro术前应进行眼表重建或角膜缘干细胞移植治疗[30]。

2 临床表现、诊断与治疗

2.1 临床表现与诊断 角膜组织融解通常开始于镜柱周围，表现为基质变薄，随着病情发展，角膜与KPro之间形成空隙[3]。常规裂隙灯检查、角膜荧光素钠染色是发现角膜融解的关键。需要指出的是，有些角膜融解同时存在继发的低眼压、脉络膜脱离和/或视网膜脱离。此外，前节检查仪器光学相干断层扫描(OCT)能够为诊断和病情评估提供重要信息[31-32]。

2.2 预防与治疗 预防KBPro术后角膜融解，除了控制上述风险因素之外，其他措施包括术后应用角膜绷带镜、口服四环素类药物(如强力霉素)、局部应用抗炎药物(尤其是糖皮质激素)、局部应用抗感染药物等。

角膜融解的治疗策略，主要是尽可能恢复眼表、使用MMP抑制剂和恢复眼球结构完整性[4]。轻度角膜融解(无房水渗漏)可采取保守治疗如适当的角膜绷带镜、外侧睑缘缝合。严重的角膜融解只能通过更换人工角膜及载体植片的方法进行治疗[5,9]。Chan等[30]报道了其他一些手术方法，如板层角膜移植、治疗性穿透性角膜移植、渗漏处缝合、眼球摘除等。Feng等[33]报道了一种更换载体植片而保留BKPro的方法。解放军总医院刘莉等[34]将耳软骨应用于BKPro术后角膜融解的处理，临床疗效显著。

近期报道肿瘤坏死因子α抑制剂Infliximab能够显著抑制炎症，阻止角膜融解过程[35]。角膜交联能够增加角膜生物力学特性，并且抵抗胶原溶解酶的作用，可用于角膜融解高风险的患者[36-37]；复发性角膜融解可考虑角膜原位交联联合板层角膜移植和羊膜移植[38]。若最终角膜融解无法控制，只能更换角膜载体或同时更换人工角膜。

3 结语

人工角膜是复杂角膜盲患者多次角膜移植失败或无法进行角膜移植时的最后选择。它属于复杂手术，影响手术效果的因素很多。角膜融解是影响人工角膜预后的主要并发症之一，严重者导致不可逆性视觉丧失。为了减少角膜融解发生概率，对风险因素尤其是人工角膜后膜和感染性角膜炎必须严密随访、积极治疗，并且强调患者遵循医嘱，终身定期随访。