阻塞性睡眠呼吸暂停综合征伴高血压的治疗研究进展

彭 丽综述，葛 平审校（.重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆40006；.重庆医科大学附属第一医院第一分院心血管内科，重庆40005）

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是指睡眠时因上气道塌陷阻塞，每晚7 h的睡眠中呼吸暂停及低通气发作30次以上或平均每小时睡眠中呼吸暂停及低通气次数大于或等于5次，引起患者夜间打鼾、晨起头痛、白天嗜睡等症状的一组临床综合征。OSAS伴高血压既可能是OSAS引起的继发性高血压，也可能是OSAS合并原发性高血压，与单纯性高血压不同，伴OSAS的高血压患者多表现为睡眠与晨醒时血压升高，日间血压正常或稍升高，24 h动态血压表现为非杓型，甚至反杓型。该类患者血压较难控制，且较单纯性高血压患者发生心、脑血管事件的风险更高。因此，找到更多方法控制OSAS伴高血压患者的相关症状及血压将为该类患者带来明显获益，本文就近年来针对OSAS伴高血压的治疗方法的研究成果作一综述。

1 控制体重

大多数OSAS均发生于肥胖者，中心性肥胖是OSAS和高血压的双重危险因素。KOO等[1]研究发现，体重指数与OSAS的发生呈明显正相关，且这种影响对中国人较西班牙人更明显，因此，强化减肥对中国OSAS患者具有很大的意义，有望降低患者的呼吸暂停低通气指数（AHI），改善血脂谱，从而改善症状，降低血压，尤其是对轻度 OSAS患者。MAKI⁃NUNES等[2]研究发现，合并代谢综合征的OSAS患者通过节食与运动可改善交感外周化学感受器及通气性中枢化学感受器的敏感性，从而改善睡眠模式，减少反复觉醒及睡眠片段引起的一系列症状及不良后果；JAIN等[3]将139例伴肥胖（体重指数大于30 kg/m2）的中⁃重度OSAS患者随机分为三组，分别给予单纯无创呼吸机正压通气（CPAP）、单纯减肥及CPAP联合减肥治疗，结果显示，仅CPAP联合减肥治疗组患者动脉血压较治疗前明显下降，提示控制体重在肥胖型OSAS患者的降压治疗中具有十分重要的意义。因此，应鼓励肥胖型OSAS患者减肥。

对合并病态肥胖的OSAS患者，近年来，有研究显示，行袖状胃切除术（将胃大弯切除，维持胃生理状态的基础上减少胃容量）可有效改善OSAS相关症状及高血压，且手术风险低，为部分特殊的OSAS伴高血压患者提供了一种新的治疗方式[4]。此外，还应劝导患者改变不良生活习惯，如戒烟、酒，改变睡眠姿势等。

2 CPAP

持续气道正压通气通过鼻腔不间断送气，改善患者夜间呼吸暂停和低通气，改善间歇性低氧血症，降低交感神经兴奋性及血管反应性，减少系统性炎性反应及内皮损伤，从而降低并稳定控制患者血压，并改善血压昼夜节律异常，是目前治疗中⁃重度OSAS的一线方法。MARIN等[5]进行的一项以人群为基础的研究表明，OSAS患者CPAP治疗率与其患OSAS相关性高血压的风险明显相关，该研究对受试者进行了中位时间长达12.2年的追踪随访，发现高血压的总体发生率为37.3%，那些未被选入CPAP组（无嗜睡症状且AHI＜15）、拒绝CPAP或CPAP治疗依从性差的患者发生高血压的概率更高。WANG等[6]对80例OSAS伴难治性高血压患者给予手术或CPAP治疗，6个月后监测动态血压，并记录患者降压药使用情况，结果显示，与治疗前比较，患者24 h平均收缩压及舒张压、日间收缩压及舒张压、夜间收缩压及舒张压均明显下降，且夜间收缩压及舒张压较日间收缩压及舒张压下降更明显，血压昼夜节律呈非杓型者由治疗前75.0%降至治疗后的37.5%，患者服用的降压药种类及剂量也明显减少，证实了外科手术及CPAP治疗对OSAS伴高血压患者的降压作用。LEI等[7]检索了 Cochrane Library、PubMed、ScienceDirect、the Web of Science等数据库，通过严格的质量评价，对最终纳入的6篇研究CPAP治疗对OSAS合并顽固性高血压患者降压疗效的随机对照试验进行了meta分析，结果显示，患者平均收缩压及平均舒张压在CPAP治疗后较治疗前各下降了5.40、3.86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），差异均有统计学意义（P＜0.05），与LIU等[8]和 HU等[9]的 meta分析结果一致，认为CPAP治疗对OSAS伴高血压患者是具有降压作用的；且 BOULOUKAKI等[10]的一项meta分析结果显示，CPAP依从性越好，使用时间越长，患者收缩压及舒张压下降越明显。然而，目前仍有部分研究表明，CPAP治疗对OSAS伴高血压患者并无明显的降压效果，包括对CPAP依从性较好的患者，为何会出现截然不同的研究结果，学者们开始寻找是否存在影响CPAP疗效的基因学差异。果然，通过进一步研究发现，对CPAP治疗敏感的OSAS伴高血压患者确实存在基因学差异，3个微小RNA（miR⁃378a⁃3p、miR⁃486⁃5p、andmiR⁃100⁃5p）被认为可用于鉴别或预测CPAP治疗对OSAS患者降压的有效性[11]。且该研究还发现，CPAP治疗可改变患者47种血浆微小RNA和血浆醛固酮、肾素比值，而这些改变仅出现在对CPAP治疗敏感的患者，但该类研究较少，尚需更多大规模、高质量的研究加以证实。总之，CPAP治疗OSAS伴高血压患者的降压疗效仍存在争议，但大部分研究均表明治疗有效，对CPAP反应较差的患者，除治疗时间不足及使用方式错误等因素外，需警惕其是否缺乏相关的敏感基因，从而及时调整治疗方案，改善患者症状及预后。

除给予CPAP治疗外，目前，还有自动调压CPAP（Auto⁃CPAP）、双水平气道正压通气（BiPAP）等。OSAS患者整体疗效差，一部分原因是部分患者不能耐受CPAP治疗，导致CPAP作用大打折扣，Auto⁃CPAP可自动调整患者需要的治疗压力，可降低治疗中的有效平均压和与压力相关的不良反应。BiPAP呼气时气压较CPAP明显降低，尤其适用于有CO2潴留的患者。对部分不能耐受CPAP治疗的患者，可将Auto⁃CPAP及Bi⁃PAP作为替代治疗，以提高OSAS患者的正压通气治疗率。

3 手术或使用口腔矫治器

肥胖、颌骨后移、腺扁桃体或鼻甲增生肥大等均可引起睡眠时上气道阻塞，导致OSAS及相关性高血压的发生。既往多项研究表明，上呼吸道手术解除梗阻可明显降低OSAS患者血压。PANG等[12]对112例OSAS伴高血压患者进行手术（包括鼻中隔成形术、鼻甲缩减术、舌根缩减术等）解除上呼吸道阻塞，结果发现，收缩压由术前的（146.0±15.3）mmHg下降至（122.0±12.5）mmHg，舒张压由术前的（91.0±10.2）mmHg下降至（76.0±7.8）mmHg，差异均有统计学意义（P＜0.05），与之前的一系列研究结果相符，表明上呼吸道手术对OSAS伴高血压患者的降压作用是肯定的。因此，对确有上气道口咽部阻塞者可给予手术治疗。

近年来，基于对OSAS伴高血压发病机制的深入了解，部分学者从手术阻断其发病机制方面着手，展开了一系列研究。LINZ等[13]纳入1 868例高血压患者（其中205例合并OSAS），均行肾动脉去神经术，同时，对部分OSAS患者给予CPAP治疗，6个月后进行动态血压监测，结果显示，所有高血压患者（伴或不伴OSAS）收缩压均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；单纯高血压患者与OSAS伴高血压患者血压下降程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；是否给予CPAP治疗的OSAS患者血压下降程度比较，差异也无统计学意义（P＞0.05）。表明肾动脉去神经术可通过阻断肾交感神经活性增高所引起的效应，达到降压的目的。OSAS患者同时使用CPAP治疗对血压的降低幅度并无明显影响，考虑是否因为降低交感神经活性也是CPAP降压的主要途径。OSAS患者反复发作的间歇性缺氧导致颈动脉体对低氧血症的反应增强，引起自主神经功能障碍，氧化应激增强，血压升高。DEL RIO等[14]对22只雄性OSAS伴高血压大鼠模型给予颈动脉体烧蚀术治疗，术后OSAS伴高血压大鼠血压明显下降，但氧化应激状态缓解不明显，提示间歇缺氧引起的自主神经功能紊乱、氧化应激需依赖颈动脉体发挥升压作用，颈动脉体烧蚀术治疗OSAS伴高血压是有效的，但该实验样本量较小，且是以大鼠为研究对象，能否成功用于OSAS伴高血压患者，尚有待于更多相关临床研究证实。

口腔矫治器适于单纯鼾症及轻⁃中度OSAS患者，特别是有下颌后缩者，戴用口腔矫治器可使下颌处于前伸位，带动舌体前移，增加气道宽度以防止睡眠时气道闭合从而使患者AHI明显降低，提高血氧饱和度，睡眠结构得到改善。但由于矫正器性能不同，不同患者耐受情况不同，效果也不同，对重度患者疗效欠佳，其确切疗效目前尚无大规模临床研究的文献报道。

4 降压药物治疗

降压药物治疗也是OSAS伴高血压的一个重要治疗方法。部分药物不仅能降低OSAS伴高血压患者的血压，还能改善OSAS相关症状及指标。ZIEGLER等[15]将OSAS伴高血压患者随机分为两组，分别给予奈比洛尔、氢氯噻嗪口服6周，结果显示，奈比洛尔组患者血压明显降低（−11/−8 mm Hg），而氢氯噻嗪组患者降压幅度很小（−3/−1 mm Hg），表明β受体阻滞剂对OSAS伴高血压患者的降压疗效较利尿剂好，考虑为β受体阻滞剂减弱了OSAS引起的交感兴奋、心率及心肌收缩力增强等效应。

氯沙坦、依普利酮分别作为血管紧张素Ⅱ受体及醛固酮拮抗剂，可阻断OSAS患者间歇性低氧引起的交感兴奋、肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统激活，从而降低血压；依普利酮还能通过利尿减轻水钠潴留，缓解上气道黏膜水肿，改善OSAS患者的夜间打鼾、白天嗜睡症状及AHI、最低血氧饱和度等指标[16⁃17]。且依普利酮作为选择性醛固酮受体拮抗剂，仅作用于盐皮质激素受体，对男性患者性功能影响较小，尤其适于青年男性患者。

一项联合培哚普利与CPAP治疗OSAS伴高血压的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，培哚普利无论在晨起或傍晚服用，对夜间收缩压均有较好的降压效应（分别为−8.0、−6.9 mmHg），而对白天收缩压，晨起服用较傍晚服用效果好（分别为−9.8、−8.0 mm Hg），在此基础上加用CPAP治疗8周，血压可进一步下降，清晨口服降压药组患者与傍晚组患者血压下降幅度相似（分别为−3.2、−3.3mmHg）[18]。但该研究结果是否可推及所有血管紧张素转换酶抑制剂类药物甚至所有类型降压药，目前相关研究较少，但提示在临床中联用CPAP及口服降压药治疗OSAS伴高血压时，若降压药每天只需服用1次，宜在晨起时服用效果可能更佳（尤其是血管紧张素转换酶抑制剂类降压药）。

关于降压药物对OSAS的改善作用，总体而言，目前的相关研究较少，且研究质量不高，因此，需更多高质量、大样本的研究明确其是否能改善OSAS患者打鼾、嗜睡症状及AHI、最低血氧饱和度等指标。

5 中医及其他治疗

近年来，中医治疗OSAS的研究取得了长足进展。中医讲究辨证论治，认为OSAS患者的症候包括痰湿阻滞、气滞痰瘀、气虚血瘀等证型。多项研究显示，针对其证型采用健脾化湿、开窍醒神等治疗对OSAS患者的症状及AHI、最低血氧饱和度均有明显的改善作用[19⁃21]；此外，针刺推拿、穴位埋线、穴位敷贴、耳穴疗法等传统中医治疗方法通过刺激穴位、激发经气、调整局部气血等机制，也可缓解OSAS患者症状并改善其相关指标。但目前针对OSAS伴高血压的中医证候分型认识尚不统一，部分研究认为，痰浊在其发病机制中具有主要作用[22]；而部分研究则将血瘀作用看得更重[23]，总体而言，OSAS伴高血压属本虚标实，共同病理因素包括痰湿、血瘀等，随着病情的发展在气血失调基础上出现气虚、阳虚[24]。目前，尚缺乏针对中医药治疗OSAS伴高血压的相关研究，无法评估中医在改善OSAS伴高血压方面的意义，但可成为今后中医研究的一个方向。

有研究发现，雌激素具有抗氧化作用，对OSAS伴高血压患者，尤其是绝经后患者给予雌激素治疗或雌激素联合孕激素治疗可有效阻断或改善慢性间歇缺氧对呼吸系统的不良反应，从而改善血压[27]。对绝经后OSAS伴高血压患者可尝试在常规治疗基础上加用雌激素等治疗，可望明显降低患者血压。

6 小结与展望

近年来，临床上难治性高血压患者越来越多，其中相当部分为OSAS伴高血压患者。多项研究表明，OSAS伴高血压患者较单纯高血压患者心、脑血管事件发生率明显升高，远期预后差，因此，及时、有效的治疗对改善OSAS伴高血压患者的生存质量、降低远期病死率具有很大的临床意义。

CPAP仍是目前治疗OSAS伴高血压患者最重要的手段，大部分研究表明，对改善患者OSAS症状及控制血压疗效明显，部分反应较差的患者可能存在基因学差异，目前该方面的研究较少，尚有待于进一步研究，联合CPAP及抗高血压药物或能达到较好的降压效果。

传统的上呼吸道梗阻解除手术及口腔矫治器可明显改善上呼吸道解剖异常患者的症状及血压，有指征者可给予相关治疗。对近年来开展的神经去除术、颈动脉体烧蚀术等治疗方法，尚无足够的临床试验或数据证实其有效性及成熟性，在CPAP联合药物治疗效果均不理想时可作为尝试性的治疗方法。

中医药治疗OSAS伴高血压尚具有一定空间，可作为中医药研究的一个方向。目前对OSAS伴高血压的治疗方法众多，但总体有效率并不乐观，因此，对该病治疗的进一步探索十分必要。

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