原发性卵巢功能不全的预测指标解析*

刘 尧，饶坤颖综述，牟晓玲审校（.重庆医科大学，重庆40006；2.重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆40006）

卵巢储备功能是指卵巢产生卵子数量和质量的能力，可用来评估女性的生殖能力，当卵巢内剩余卵泡数量和质量下降到一定程度时便会影响女性的生殖潜能，即卵巢储备功能降低（DOR）。年龄是影响卵巢储备功能的独立因素，进入更年期则表示女性将完全丧失生殖能力，即卵巢功能衰竭。女性在40岁前因卵巢功能受损引起的闭经是非生理性改变，临床称之为卵巢早衰（POF），1967年由de Moraes首次定义。据统计，POF的发病率为1.0%[1]。

近年来，POF在育龄期女性中的发病率呈逐年增长且有明显低龄化趋势，据文献报道，我国育龄期女性平均发病年龄为29.8岁[2]，其中大部分患者在初诊时未生育[3]，严重影响了育龄期女性的生育能力，给其造成了巨大的心理负担，严重影响家庭稳定。有研究表明，POF患者卵巢排卵活动可能会间歇性恢复，月经再次来潮，甚至有5.0%～10.0%女性在诊断为POF后多年发生妊娠[4]，意味着该部分患者的卵巢功能并非完全不可逆转的丧失。显然，用POF来描述上述状态并不十分恰当，有学者建议使用原发性卵巢功能不全（POI）一词替代POF，因为POF已是卵巢储备功能损伤的终末阶段，对女性的影响大多不可逆转，而POI是指从不规则排卵到过早绝经期间卵巢功能性衰退的一个连续过程，其涵盖了所有非生理性卵巢储备功能下降的状态，即隐匿阶段、亚临床阶段、临床阶段[5]。

目前，POI的诊治仍是临床工作者面临的难题之一，绝大多数POI患者在出现闭经及围绝经期症状的晚期阶段即POF才能被识别，一项对48例POF患者的就诊满意度调查显示，超过50.0%的女性在诊断为POF前曾因月经异常多次求诊超过3名以上的专业临床医生，25.0%患者至少5年后才被诊断为POF[6]。虽然绝大多数POF可被识别，但促卵泡刺激素（FSH）＞40 IU/L表明卵泡已耗竭，此时卵巢功能恢复的希望渺茫，所以，识别POF的意义十分有限。与正常绝经女性比较，POF患者绝经相关并发症可能发生得更早、更严重，尤其是骨折的风险，延迟诊断是骨量下降的促进因素[7]，如能在卵巢功能衰竭前发现卵巢损伤并给予合理的管理可延缓甚至逆转卵巢损伤，减轻POF患者的远期并发症，因此，早期识别并及时诊断POI在临床工作中显得尤为重要。但目前国内外尚缺乏统一的能早期识别和诊断POI的确切指标，本文旨在解析可帮助临床工作者早期识别POI的相关指标。

1 临床诊断

1.1 临床表现 （1）年龄是影响卵巢储备功能的独立因素，JIAO等[2]认为，女性在37岁左右卵巢储备功能下降速度是最快的。（2）月经改变。一旦卵巢功能减退则不能维持正常月经周期。卵巢功能衰竭前月经改变的形式不一，当月经异常大于半年时应引起重视。（3）雌激素低下所致的围绝经期相关症状，如潮热、多汗等血管舒缩症状，抑郁、烦躁、焦虑、失眠、记忆力减退、感觉异常等神经精神症状，阴道干涩、性欲下降、性交痛、外阴瘙痒、阴道灼烧、尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状。（4）大部分POI患者并无特殊表现，若存在由于染色体异常引起的原发性闭经可出现第二性征发育不全，如乳房发育不全，内生殖器未发育，阴毛、腋毛稀少甚至缺如等。合并自身免疫性疾病患者可出现相应特征性病变的体征。（5）其他相关病史，如盆腔手术史，放、化疗史，吸烟，饮酒，染发，离异或丧偶，多次人工流产等均是POF的危险因素[8]。陈新娜等[9]对98例POF患者进行的调查发现，10.0%患者有家族史，此外，原发性肾上腺皮质功能减退症、甲状腺疾病史及相关家族史、特发性血小板减少性紫斑、全身性红斑狼疮、重症肌无力、恶性贫血等自身免疫性疾病，以及糖尿病、细菌感染也与该病存在一定相关性。

1.2 实验室检查

1.2.1 FSH 血清基础FSH（bFSH，在月经周期的2～5 d检测）可作为评估卵巢功能衰退的指标，有学者提出，bFSH＜10 U/L，提示卵巢功能正常，当 bFSH＞10 U/L，预示卵巢低反应，可能是卵巢功能减退的隐匿期[10]。但徐琳等[11]在POF的化疗小鼠模型上发现，只有当卵巢功能损害达到一定程度时才会出现bFSH水平的明显改变，所以，检测bFSH并不能筛查出极早期的卵巢功能减退。

1.2.2 雌二醇（E2）单一血清基础E2（bE2）与生育力的关系尚缺乏统一标准，一般要与bFSH水平结合起来分析，当bE2升高而bFSH正常时卵巢储备功能处于正常与DOR之间，当bE2下降而bFSH升高时提示出现DOR[11]。因此，bE2升高而bFSH正常可作为卵巢功能不全的早期预测指标。

1.2.3 黄体生成激素（LH） 当卵巢功能受损时血清bFSH的变化较血清基础LH（bLH）敏感，bLH升高往往要晚几年才表现出来，所以，单一检查bLH在反映早期卵巢功能受损方面并不是一个敏感的指标，但bFSH/bLH在诊断POI方面可能具有一定价值。若bE2＞200 pmol/L，bFSH/bLH≤1时提示卵巢仍有较多发育中的卵泡存在，bFSH/bLH＞3时可认为DOR。

1.2.4 血清抗苗勒管激素（AMH） AMH是近年来新兴的一项检测指标，是目前外周血中可检测到的最早的卵泡产生的物质，其水平随年龄增加而显著降低，且与窦状卵泡数（AFC）具有强烈相关性，可更直接、真实地反映原始卵泡储备情况。NICE（英国）指南建议，将AMH＜（0.1～0.35）ng/mL 作为预测生殖能力受损的界值，而AMH＞8 pmol/L可排除POI，但特异性较低[12]。

1.2.5 血清抑制素（INH） INHA是由排卵前卵泡及黄体产生的，INHB主要由中、小窦状卵泡的颗粒细胞合成。在窦前卵泡期即开始分泌，理论上讲，INH似乎能可靠地反映卵巢储备功能，但SCHEFFER等[13]认为，INHB与年龄无显著相关性，因此，INH能否作为评估卵巢储备功能的敏感标志尚需进一步探究。

1.2.6 卵巢动力学实验 包括促性腺激素刺激试验、克罗米芬刺激试验、促性腺激素释放激素刺激试验、黄体生成素释放激素兴奋试验等。

1.3 超声检查

1.3.1 AFC AFC是指卵泡早期经阴道超声检测的直径为2～5 mm的窦状卵泡数，AFC再发育就会成为成熟卵泡，其可精确地反映卵巢剩余卵泡数。陈士岭等[14]建议，将任何年龄妇女的AFC＜7个或年龄大于38岁妇女的AFC＜10个作为评价卵巢储备功能的界定指标。

1.3.2 卵巢体积 卵巢体积反映卵巢状态，在bFSH上升前即有所改变。POI患者卵巢体积缩小，结构不清晰，间质呈纤维化，实质多为偏实性稍高回声，部分边界欠清。皮质逐渐变薄，皮、髓质比例失调，卵泡减少或消失。当卵巢体积小于3 mL或平均直径小于2 cm时卵巢反应降低，需引起重视[15]。

1.3.3 血流变化 早卵泡期卵巢基质血流情况可反映卵巢储备功能，监测卵巢的血流动力学指标，如收缩期峰值流速（PSV）、舒张末期流速（EDV）、搏动指数、阻力指数（RI）等可评估卵巢储备功能。莫中福等[16]提出，将卵巢内血流PSV≤8 cm/s、RI≥0.75作为POI患者的经阴道超声检查的诊断参数。

1.3.4 子宫、乳腺 子宫、乳腺是卵巢激素的靶器官，POI患者子宫体积减小，内膜较薄，呈细条状或单线状或失去正常月经周期[17]；乳腺腺体层萎缩，回声增强，失去周期性变化[18]。

1.3.5 生殖道解剖学结构异常 如生殖道畸形/缺如等。

1.4 病理组织学检查 绝大多数POI患者卵巢萎缩，质硬，呈条索状，若萎缩的卵巢无卵泡或只存在闭锁卵泡，在卵巢间质部可见与绝经女性相同的纤维变性、无黄体生成等即可诊断为POF。卵巢活检是确诊POI的“金标准”，但受取材位置的影响，诊断POF的意义有限；同时，具有一定危险性，且术后有粘连和感染的可能，患者不易接受，因此，不主张采用卵巢活检对POI进行病因诊断和病情评估。

1.5 其他检查 POI患者长期低雌激素状态会造成骨量丢失，所以，对怀疑有低骨量和骨质疏松者应进行骨代谢和骨密度、血清钙检测等，但早期POI患者骨量丢失并不明显。

2 病因诊断

对大多数疾病而言，明确病因是有效治疗的前提，病因诊断的缺乏有可能影响治疗方案的选择，甚至贻误最佳治疗时间。POI的确切病因至今不明，目前，已知可能的病因包括基因因素、自身免疫因素、医源性因素、环境因素等。

2.1 基因因素 一项对531例中国汉族POF患者的核型分析研究表明，染色体异常率高达12.1%，其中以X染色体异常率最高，占93.7%[2]。因此，建议对所有原发性闭经及未生育的继发性闭经患者进行染色体检查，有助于评估未来妊娠情况：（1）染色体数目异常，最常见的是Turner综合征，即先天性卵巢发育不全，其染色体核型为 45，XO 及其嵌合体（45，X/46，XX；45，X/47，XXX 或 45，X/46，XX/47，XXX 等）。（2）结构异常，表现为染色体等臂（包括长臂等臂、短臂等臂）、长臂或短臂缺失形成环形或臂间臂内易位等，需通过分带技术来了解。（3）脆性X染色体综合征，即X染色体脆性增加所致POI。有研究表明，13.0%～26.0%脆性X精神发育迟滞1基因（FMR1）前突变携带者会发生POI，在46，XX的POI患者中4.0%～6.0%为FMR1前突变携带者（散发型占3.0%，家族型占13.0%）[19]，远高于一般人群。因此，推断FMR1前突变是发生POI的危险因素。

2.2 免疫因素 MAROZZI等[20]研究表明，20.0%POF患者与自身免疫性损害有关，该类POF患者常合并多种自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、原发性肾上腺皮质功能减退症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等，且自身免疫性疾病可能发生在POF症状出现之前。

2.2.1 自身免疫性抗体 部分POF患者外周血中存在一种或多种抗多器官特异性抗体、抗核抗体等自身免疫性抗体，检测自身免疫性抗体有助于识别潜在病因和评估患自身免疫性疾病的风险。

2.2.1.1 器官特异性抗体 （1）抗卵巢抗体（AOAb）：正常女性体内存在少量AOAb，与清除体内衰老组织细胞有关，若在各种因素作用下AOAb异常增多或AOAb功能失调则可引起卵巢组织内过度的抗原抗体反应，导致卵巢细胞损伤而引起POI。据文献报道，POF患者AOAb阳性率可达18.0%～70.0%[21]，检测出AOAb的女性 33.0%～45.0% 在 8～15年发生 POF。（2）抗甲状腺抗体：有研究表明，在合并的各种免疫性疾病中甲状腺功能减退是最常见的，患病率为27.0%[22]。因此，对所有非染色体异常的患者均推荐进行甲状腺功能（如促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素）和抗甲状腺抗体检查。（3）其他：抗透明带抗体、抗心磷脂抗体也与POF的发生密切相关。

2.2.1.2 非器官特异性抗体 非器官特异性抗体，如抗核抗体，虽然其对POI的影响不及器官特异性抗体，但也不可忽视。

2.2.2 外周血免疫细胞亚群及免疫细胞标志物 对免疫性POI动物模型的研究发现，T细胞亚群比例失调、B细胞功能增强可能是自身免疫性POI的病理基础。卢晓声[23]发现，POI患者外周血人类白细胞抗原⁃DR在CD3+淋巴细胞（T细胞）的表达高于健康对照者。

2.2.3 细胞因子 细胞因子在免疫应答中具有信息传递的作用，在卵泡发育周期中也有许多细胞因子参与，如转化生长因子、白细胞介素、成纤维细胞生长因子、免疫性纤维结合因子⁃7、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子⁃α等均被证实与卵泡的发育及闭锁有关。检测血清中免疫因子在一定程度上可反映机体免疫状态，但与POI的相关性尚有待于进一步研究。

2.3 酶缺陷 17a⁃羟化酶及17、20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶缺乏可致性激素合成障碍，反馈性导致高促性腺激素血症。半乳糖⁃1⁃磷酸尿苷转移酶缺乏可引起血清半乳糖增高，可直接损害卵母细胞，半乳糖代谢产物也可损害卵巢实质，半乳糖还可改变促性腺激素的生物学活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。

2.4 医源性因素 盆腔或卵巢手术，若术前卵巢囊肿较大，术后残留正常卵巢组织过少和术中损伤较大血管则发生POI的可能性增加。化疗药物可严重损害卵巢，其中以烷化剂最常见，停用化疗药物后卵巢功能可能恢复正常。促性腺激素释放激素激动剂可抑制化疗药物导致的卵泡破坏，预防POF的发生，但最近的一项荟萃分析结果显示，支持该观点的证据质量较低[24]。大剂量或长期放射线照射可破坏卵巢，引起POI。行子宫动脉栓塞术后卵巢血供减少，POI发生率升高。

2.5 其他因素 有研究表明，少部分POI患者既往有水痘、腺病毒或其他感染史。长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但影响下丘脑⁃垂体⁃卵巢轴，甚至可直接影响卵巢功能，从而导致POI。吸烟、饮酒、环境污染等是POF的危险因素。此外，最近的回顾性研究显示，早产、多囊卵巢综合征可能是POI的危险因素[25⁃26]。

3 小 结

AFC及血清AMH、bFSH、bE2水平均可作为评价卵巢功能的指标，当卵巢储备功能因年龄增长、疾病、治疗干扰等发生变化时，AFC和血清AMH是最先发生改变的指标，bE2反应性升高是POI早期较敏感的反应，其次为bFSH升高bE2下降，bLH最不敏感，INH在反映卵巢储备功能方面尚存在争议。所以，与其他卵巢功能标记物比较，AMH和AFC能更敏感地反映卵巢功能变化，AMH对POI患者生育能力的预测、临床疗效评价及预后评估均至关重要。

AMH水平越低，bFSH水平越高，说明卵巢储备功能越低。当 AMH＜（0.1～0.35）ng/mL、AFC＜7 个或年龄大于38岁妇女AFC＜10个、bE2升高而bFSH正常、bFSH持续升高（＞10 mIU/L）、bFSH/bLH＞3可拟诊 POI，临床医生应重视该类患者，给予积极管理。同时，应与多囊性卵巢综合征、高泌乳素血症、过度锻炼、减肥、饮食失调或中枢神经系统病变和妊娠造成的闭经鉴别。

自身免疫性POI的诊断目前尚无统一标准，首先要符合POI的诊断，另外再结合相关病史和免疫学指标，排除其他因素引起POI的因素后可在一定程度上作出自身免疫性POI的诊断[27]。因此，对可疑为自身免疫性POI患者应检查自身抗体、免疫细胞、免疫因子等指标。有临床指征时可测定甲状腺功能、肾上腺功能、尿皮质醇、血清半乳糖等。

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