动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血清中白细胞介素17的变化及临床意义*

王晨辰，赵 英，李晓明△

(1.沈阳军区总医院神经外科，沈阳 110016；2.辽宁省沈阳市红十字会医院体检中心 110013)

蛛网膜下腔出血(SAH)是神经外科常见的急危重症之一，具有极高的致死率与致残率。近年来研究发现，多种炎性因子与SAH患者预后相关，并参与了SAH病理生理的发生与发展[1-4]。有学者指出，白细胞介素-17(IL-17)在类风湿性关节炎、支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病中存在异常的分泌表达[5]，但血清IL-17的表达变化与SAH发生、发展的关系研究报道较少。本研究通过检测SAH患者血清中IL-17的水平，评价其与SAH的相关性，为SAH的诊断与治疗提供新的思路。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年12月至2017年2月沈阳军区总院神经外科收治的SAH患者17例，其中男5例，女12例，平均年龄(57.41±16.37)岁。所有入组患者均经CT、数字减影造影(DSA)或脑血管造影(CTA)检查确诊为动脉瘤性SAH。排除标准[6]：(1)入院时发病已超过72 h或即将死亡患者；(2)在外院已接受手术、介入或外科治疗患者；(3)正在使用抗血小板药物或抗凝药物患者；(4)有肝肾心肺功能不全、血液系统疾病、近期有感染性疾病及妊娠患者。选择健康体检者10例为对照组，其中男3例，女7例，平均年龄(63.43±8.50)岁。两组研究对象年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2仪器与试剂 人IL-17酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒全部购自上海纪宁生物试剂有限公司，检测过程严格按照说明书进行。

1.3方法 所有患者入院后即刻常规抽取静脉血5 mL，使用促凝剂/分离胶真空抽血管，以3 500 r/min，4 ℃离心10 min，取血清-75 ℃保存；抽取对照组研究对象清晨空腹外周血5 mL，处置方法同上，采用ELISA法测定血清IL-17表达水平。同时，根据Glasgow昏迷量表(GCS)评分标准评定脑损伤程度(13～15分为轻度，9～12分为中度，3～8分为重度)。以Hunt-Hess分级评价病情程度，Ⅰ级，无症状或轻微头痛及轻度颈强直；Ⅱ级，中～重度头痛，颈强直，除有颅神经麻痹外，无其他神经功能缺失；Ⅲ级，嗜睡，意识模糊，或轻微的灶性神经功能缺失；Ⅳ级，昏迷，中或重度偏侧不全麻痹，可能有早期的去脑强直及植物神经系统功能障碍；Ⅴ级，深昏迷，去大脑强直，濒死状态；以改良Fisher分级评价蛛网膜下腔积血量与脑血管痉挛(CVS)关系，根据出血量将患者分为4级，Ⅰ级，仅见基底池出血；Ⅱ级，仅见周边脑池或侧裂池出血；Ⅲ级，广泛蛛网膜下腔出血伴脑实质内血肿；Ⅳ级，基底池和周边脑池、侧裂池较厚积血。

2 结 果

2.1对照组与SAH患者组血清IL-17水平比较 SAH组血清IL-17为(163.65±16.71)pg/mL，对照组IL-17为(90.71±9.88)pg/mL，SAH组血清IL-17水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。

2.2不同GCS分级患者之间血清IL-17水平比较 根据GCS评分标准，轻度患者9例，中度患者4例，重度患者4例，3组患者的IL-17水平分别为(156.30±13.46)、(152.29±7.10)、(185.47±9.56)pg/mL。重度颅脑损伤患者的血清IL-17水平显著高于轻度和中度患者，差异有统计学意义(P=0.003，0.001)。

2.3不同Hunt-Hess分级患者之间血清IL-17水平比较 以Hunt-Hess分级评价病情程度，将入组患者分为3组，其中Ⅰ～Ⅱ级患者6例，Ⅲ级6例，Ⅳ级5例，血清IL-17水平分别为(154.28±13.05)、(157.98±17.08)、(176.83±14.87)pg/mL。Hunt-Hess Ⅳ级患者血清IL-17水平高于其Ⅰ～Ⅱ级患者，差异有统计学意义(P=0.025)。

2.4不同改良Fisher分级患者之间血清IL-17水平比较 根据Fisher分级评价标准，将入组患者分为3组，其中Ⅰ～Ⅱ级患者11例，Ⅲ级患者3例，Ⅳ级患者3例，血清IL-17水平分别为(154.77±14.43)、(166.55±8.96)、(185.19±11.30)pg/mL。Ⅰ～Ⅱ级组与Ⅳ级组患者相比，血清IL-17水平差异有统计学意义(P=0.006)。

2.5患者血清IL-17水平与发生CVS的关系 根据所有入组患者DSA及CTA检查结果，判断并统计CVS的发生情况，其中发生CVS的患者10例，血清IL-17水平为(169.57±13.99)pg/mL；未发生CVS的患者7例，血清IL-17水平为(151.72±16.71)pg/mL。CVS组血清IL-17水平高于非CVS组，两组差异有统计学意义(P=0.03)。绘制患者血清IL-17表达的受试者工作特征曲线，曲线下面积为0.806，具有一定的预测意义，采用受试者工作特征曲线计算IL-17诊断CVS的cut-off值为158.00 pg/mL。

3 讨 论

颅内动脉瘤是局部脑血管异常而形成的瘤样突起，多发生在脑底Willis环附近，在人群中的发病率约为3.6%～6.0%。颅内动脉瘤最大的危害在于瘤体破裂引起SAH，具有高致残率和高致死率的特点。SAH可引起多种严重的神经系统并发症，其中CVS就是SAH后最严重的并发症之一。尽管近年来有对该病较多的研究，但对于SAH后CVS的发生机制尚未得到明确的结论。然而诸多研究证实，炎性反应作为一种重要机制参与了SAH后CVS的发生发展，多种炎性因子在SAH后的表达均发生改变[1-4]。

IL-17是一种由155个氨基酸组成的同型二聚体，其基因定位于染色体2q31，是一种主要由活化的T细胞产生的致炎细胞因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生多种细胞因子，如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子和化学增活素及细胞黏附分子，从而导致炎症产生[7-8]。以往对于IL-17的研究，大多是在如类风湿性关节炎、支气管哮喘、SLE等一些自身免疫性疾病中[5]。有报道发现IL-17在缺血性脑病中存在水平升高的现象，同时在脑出血患者中也存在表达异常的情况[9-10]。有实验发现，将大鼠大脑中动脉进行永久性堵塞处理，1 h后IL-17在堵塞侧大脑半球中的水平开始升高，6 d时达到峰值；此外，外周血中IL-17 mRNA(+)单核细胞数也在1 h后增加，且这一变化先于脑组织中的变化[11]，因此在本研究中选用血清作为研究介质。而另有动物实验发现，大鼠SAH后血清IL-17的水平有着显著变化，这一变化与脑血管痉挛相关[12]。

在本研究中，SAH患者血清IL-17水平与对照组比较显著升高，且改良Fisher分级越高，血清IL-17水平越高，说明其与SAH出血程度相关。因此可以推断，SAH后脑水肿、血脑屏障破坏等因素促进Th17细胞、中性粒细胞、NK细胞等进入炎症部位，释放IL-17，进一步加重炎性反应，反之，IL-17也可透过血脑屏障进入血液循环，使外周血IL-17水平上升。

在SAH后炎性反应急性期中，黏附分子大量表达，一系列级联反应引发内皮功能障碍及钙内流，产生白三烯及ET-1等缩血管物质，消耗NO诱导CVS的发生。而IL-17作为一种强大的致炎因子很有可能参与这些生理过程。本研究结果显示，发生CVS的患者血清IL-17水平显著高于未发生CVS组。说明血清IL-17水平与CVS的发生存在一定的相关性。另外，SAH后CVS的发生导致脑血流量下降，引起继发性缺血性脑损伤，使正常的脑组织细胞坏死。在本研究中，利用Hunt-Hess分级和GCS评分这两种能够直观反映脑损伤的严重程度的分级评分标准，将入组患者分组，结果显示，Hunt-Hess分级级别越高，IL-17的表达也越高；GCS评分越低，IL-17的表达水平越高。但是由于本研究的样本量较小，使结果存在一定局限性，因此想要得到更标准的预测临界值及更高的准确度，仍需要更为深入的研究。

综上所述，本研究结果提示IL-17可能是参与SAH发病过程的重要因子，测定患者血清IL-17的水平，对于判断SAH患者出血程度、脑损伤严重程度以及预测CVS的发生具有重要意义，同时提示IL-17可以作为治疗和控制SAH诱发的炎性反应的靶向标志物，而IL-17拮抗剂可能成为治疗SAH的有效药物。