新型血管扩张剂治疗急性心力衰竭研究进展

陈小芳 综述 黄玮 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

据AHA发布的2017心脏病统计资料显示，在美国每年有将近960 000新发的心力衰竭患者，在年龄>65岁的人群中，心力衰竭发生率达2.1%[1]。而急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是指心力衰竭的症状和/或体征迅速发作或恶化，是一种需紧急评估和治疗的威胁生命的临床情况，通常导致急诊住院。左室充盈压急性升高和外周血管阻力(SVR)增加是AHF发作的病理生理学改变。

一直以来，利尿剂都是治疗AHF伴液体负荷过重和有充血征象患者的基石。而血管扩张剂作为AHF治疗中第二常用的药物，主要通过降低动静脉张力(减轻前后负荷)改善AHF患者症状。在血压允许的情况下，静脉予以利尿剂联合血管扩张剂，能减轻肺淤血，缓解呼吸困难。2013年美国AHA在心力衰竭指南中提及在急性失代偿心力衰竭发生时，若患者血压耐受，血管扩张剂可以使用(Ⅱb类推荐，证据等级A)。指南中主要提及的血管扩张剂包括：(1)静脉使用硝酸甘油；(2)硝普钠；(3)奈西立肽[2]。2017年AHA心力衰竭指南更新仍保留了血管扩张剂在AHF中的治疗地位[3]。2016年欧洲ESC心力衰竭指南中也对血管扩张剂在AHF患者中的应用做了相似的推荐(Ⅱb类推荐，证据等级B)[4]。然而，目前尚缺乏充分临床研究证据来证实传统血管扩张剂在改善患者临床结局上有显著获益。因此近些年，一些新型血管扩张剂，包括可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)调节剂、新型硝酰基前体药物、利钠肽、松弛素及血管紧张素受体偏配体在AHF的药物治疗中崭露头角，旨在改善AHF患者住院期间及出院后的临床预后。现就5类新型血管扩张剂做以下综述。

1 sGC调节剂

鸟苷酸环化酶主要存在于细胞膜及细胞质中，在细胞质中以可溶性形式存在。生物信使NO能激活sGC-环鸟苷磷酸(cGMP)信号通路。在心血管系统中，NO-sGC-cGMP信号通路在舒张血管、抗血管平滑肌细胞增生、抗血小板聚集等方面有重要作用。在AHF中，内皮细胞功能紊乱使sGC对NO反应性减低，cGMP信号减少，导致病理性外周及肺血管阻力增加，肾灌注减少，促进心力衰竭、心血管病及肾脏病的发展[5]。传统治疗药物硝酸盐及血管扩张剂主要关注外源性补充NO，往往导致药物剂量依赖性耐受，有效性逐渐下降，同时因缺乏特异性存在脱靶效应。新型sGC调节剂能够在NO相对或绝对不足时刺激sGC-cGMP信号通路。根据作用机制不同，新型sGC调节剂分为两种[6]：(1)sGC激动剂(催化剂)：vericiguat(BAY 1021189)能增强sGC对低水平NO的亲和力；(2)sGC活化剂：cinaciguat (BAY 58-2667) 无论是否有NO的存在均可以激活cGMP信号通路。

Vericiguat(BAY 1021189)是一种口服sGC调节剂。相关Ⅱ期临床试验包括SOCRATES-REDUCED和SOCRATES-PRESERVED试验。SOCRATES-REDUCED发现在慢性心力衰竭失代偿伴射血分数减少(左室射血分数<45%)的患者中，给予vericiguat 治疗12周后，患者血浆N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平变化无统计学意义，但患者对药物耐受性良好。在该试验中发现给予较大剂量的药物时，NT-proBNP降低幅度也越大[7]。基于此研究得出的剂量-效应关系，研究者认为需要进一步的临床试验，以评估该药在心力衰竭失代偿患者中潜在的治疗作用。由此研究设计的Ⅲ期临床试验VICTORIA(ClinicalTrials.gov ID：NCT02861534)正在进行中。而SOCRATES-PRESERVED试验发现在心力衰竭失代偿伴射血分数保留的患者中，通过堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KCCQ)、欧洲五维度健康量表(EQ-5D)及纽约心功能分级(NYHA)评价，vericiguat治疗能够显著改善患者临床症状，提高生活质量[8]。上述试验提示vericiguat在心力衰竭失代偿患者中可能带来良好获益，但仍需更多随机双盲对照试验证实其有效性及安全性。

关于cinaciguat (BAY 58-2667)，在动物实验阶段发现该药有扩张外周血管及肾血管，减轻心脏前后负荷，增加心排血量作用[5]。Ⅰ期及Ⅱ期临床试验表明该药物对血流动力学影响呈剂量依赖性[9-10]。COMPOSE系列试验是Ⅱb期临床试验，由三个多中心随机双盲对照试验组成：COMPOSE1、COMPOSE2、COMPOSE EARLY[11]。COMPOSE1和COMPOSE EARLY分别评估三种剂量下(50、100、150 μg/h)cinaciguat在AHF患者中血流动力学及呼吸困难症状改善方面的有效性及安全性。COMPOSE2评估药物在低剂量10 μg/h和25 μg/h下对AHF患者血流动力学的改善情况；但该系列试验因低血压发生率高及入组困难而提前终止[11-13]。COPMOSE1中，与安慰剂组相比，静脉使用该药物8 h后，cinaciguat能有效降低肺毛细血管楔压值(PCWP)；但在心排血指数(CI)上无明显获益。COMPOSE EARLY及COMPOSE2试验也未得到阳性结果[11]；但因上述试验均为短效静脉使用，若长期使用该药物，对改善心力衰竭患者血管内皮功能方面可能存在获益，这是该药物研发的另一个方向。

2 新型硝酰基前体药物

CXL-1020是一种人工合成的新型硝酰基前体药物，通过非酶途径即可分解生成硝酰基。硝酰基一方面与NO作用相似，通过sGC-cGMP信号途径产生舒张血管、抗血管平滑肌细胞增生、抗血小板聚集等作用[14]。另一方面，硝酰基能与心肌细胞中特定的半胱氨酸残基通过二硫键可逆性结合，通过刺激兰尼碱受体，激活肌浆网上Ca2+-ATP酶2a活性增强心肌细胞中钙循环，同时增强肌丝对钙的敏感性，从而有增强心肌细胞收缩性及舒张性作用[15]。在前期临床试验中发现在心力衰竭失代偿患者中，静脉输注CXL-1020能显著降低PCWP及SVR，在更高的治疗剂量下[20 μg/(kg·min)]能增加CI及每搏量，但随后发现以20 μg/(kg·min)连续输注12～24 h会对输注部位产生炎性刺激，由此促使了二代硝酰基前体药物CXL-1427的研发。在今年完成的一项Ⅱa期临床试验发现在AHF患者中，CXL-1427可以显著降低PCWP，提升CI，减少SVR，且对心率无明显影响，患者对该药耐受性良好[16]。该试验提示CXL-1427在AHF的治疗中有潜在的获益，相关Ⅱb期临床试验正在入组阶段(NCT03016325)。

3 利钠肽

利钠肽在维持心血管稳态过程中发挥着关键作用，包括心房利钠肽、脑钠肽或B型利钠肽、C型利钠肽(CNP)、D型利钠肽(DNP)、血管扩张因子及利尿素。利钠肽受体(NPR)主要包括NPRA、NPRB及NPRC。NPRA主要位于肾脏、肾上腺及大血管内皮细胞。NPRB主要位于脑组织及血管平滑肌细胞中。心房利钠肽、B型利钠肽及利尿素通过与NPRA结合，CNP通过与NPRB结合，从而发挥相应生理作用：激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP水平，产生抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、舒张血管、利尿、抗纤维化增生及抗炎效应。心房利钠肽、B型利钠肽及CNP能与NPRC结合，从而对血浆中利钠肽水平进行调控。在发生AHF情况下，利钠肽的合成及分泌会相应增多，同时NPR会出现下调及脱敏现象[17]。上述病理生理机制给药物治疗提供了新的靶点。下面介绍目前正在研发的两种新型的利钠肽系统相关药物。

3.1 乌拉立肽(ularitide)

乌拉立肽是一种人工合成的利尿素，主要通过在集合管与NPRA结合，产生抑制水钠重吸收、增加水钠排泄、舒张肾小球前后动脉及维持肾小球滤过率等作用[17-18]。在Ⅰ期临床试验中发现在AHF患者中静脉使用乌拉立肽，可快速降低PCWP及SVR，同时增加CI、每搏量及水钠排泄。另一项前瞻性随机双盲对照研究Ⅱ期临床试验(SIRIUS-1和SIRIUS-2)发现乌拉立肽能有效改善血流动力学及临床症状[18]。

今年完成的一项大型前瞻性多中心随机双盲TRUE-AHF试验共纳入2 157例AHF患者。通过连续静脉使用乌拉立肽15 ng/(kg·min)48 h与安慰剂对比，评价药物的安全性及有效性[19]。该试验的主要终点包括远期死亡率及临床复合终点，次要终点包括住院时长、心力衰竭发作次数、30 d内因心力衰竭再住院比例等。然而该Ⅲ期临床试验结果显示两组之间主要及次要临床终点无明显统计学差异；但对比安慰剂组，乌拉立肽能减少48 h院内心力衰竭恶化率，能显著降低收缩压及NT-proBNP；但肌钙蛋白无明显变化。同时，在该药应用48 h后，肝转氨酶有明显下降，提示该药可以缓解肝淤血，且血清肌酐及血红蛋白均有明显增加，提示血管充血状态有所改善。

在该临床试验中，收缩压、NT-proBNP、肝转氨酶的下降以及血清肌酐、血红蛋白的增加提示在短时间内(48 h)，乌拉立肽能显著降低心脏前后负荷，减少室壁压力，改善肝淤血，但不能改善心肌损伤，同时在心源性死亡及临床复合终点上无明显获益。这使乌拉立肽在AHF的应用前景有限。值得注意的是：研究者通过肌钙蛋白变化情况得出该药不能改善心肌损伤，但乌拉立肽能在短时间内显著减少室壁压力，对心肌应有保护作用，故进一步试验是否需通过心脏彩超去评估心肌功能值得商榷。

3.2 蛇毒肽

蛇毒肽(cenderitide，CDNP)是一种人工合成利钠肽，通过将人类CNP与曼巴蛇利钠肽DNP进行融合而成，此利钠肽有以下两个特点：(1)在循环系统中被降解的时间延长，有更长的治疗半衰期；(2)因DNP能够和NPRA结合，CNP与NPRB亲和力高，所以该药能充分放大利钠肽的生理作用[17]。在临床前及首批人类研究中发现CDNP不仅可以改善血流动力学参数，对比奈西立肽，CDNP组低血压的发生率更低，同时能增加肾小球滤过率，改善肾功能；但关于CDNP在AHF治疗的临床试验很少，有两个小型Ⅱ期临床试验提示CDNP在AHF患者中能改善血流动力学及肾功能，但样本量太少，缺乏随机对照，需多临床证据来证实[20]。现在CDNP逐渐转向慢性心力衰竭合并肾功能不全的治疗，相关临床试验正在进行中。

4 松弛素

松弛素是一种人类内源性肽——松弛素-2的重组药物[21]。在心肌、肾脏及外周血管中，松弛素-2通过G蛋白偶联受体相关信号通路，上调NO，舒张血管，从而增加肾血流量及肾小球滤过率，降低SVR，增加心排血量。并通过调节成纤维细胞胶原蛋白的合成起到抗纤维化作用[22]。在Ⅱ、Ⅲ期临床试验Pre-RELAX及RELAX-AHF中发现AHF患者使用松弛素可能能够改善患者生存率[23-24]。RELAX-AHF虽然在一个一级终点，即改善用药后第5天呼吸困难上有获益，但更为关键的24 h即短期呼吸困难未见改善，另一个终点即再住院率也无明显降低；但出乎意料的是，试验发现松弛素能改善患者6个月内的死亡率。据此该药在美国和欧盟申请上市，但因临床证据不足先后被拒。由此推动了第二个Ⅲ期临床试验RELAX-AHF-2的进行。在该试验中纳入了更多患者(n=6 505)，然而与安慰剂比较，在两个主要终点(减少住院5 d内心力衰竭恶化和出院后6个月死亡率)上无明显获益[25]。由此RELAX-AHF-ASIA(NCT02007720)等相关Ⅲ期临床试验提前终止。因此，综合目前临床研究证据，松弛素在AHF患者中的获益有限，而松弛素今后的研究重心可能会转向慢性心力衰竭治疗。

5 血管紧张素受体偏配体

血管紧张素Ⅱ通过与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)结合，通过经典G蛋白偶联信号通路激活RAAS，引起水钠潴留、血管收缩，加快心力衰竭的发生发展。血管紧张素受体偏配体TRV120027(或TRV027)是一种新型AT1R拮抗剂，一方面通过阻断G蛋白偶联信号通路，起到舒张血管、促进水钠排泄作用。另一方面，不同于传统的AT1R拮抗剂，TRV120027能激活不依懒于G蛋白的β-arrestins信号通路，从而起到增强心肌收缩力、减少心肌细胞凋亡的作用，是心力衰竭治疗上的潜在作用靶点[26]。在一系列动物模型中发现TRV027能改善外周血管及肾血管阻力、减轻心脏前后负荷、增加心排血量及改善肾功能[27]。一些临床前试验发现TRV027在健康人群中的安全性及耐受性较好[28]。一项Ⅱa期临床试验纳入了32例慢性心力衰竭患者，试验发现在血浆肾素水平增高的患者中，静脉使用该药物，能有效降低血压及PCWP，改善血流动力学，同时具有良好的耐受性，但在血浆肾素水平正常的患者中却无上述改变[29]；但是，由此设计的Ⅱb期临床试验(BLAST-AHF)发现在5个一级临床复合终点(首次住院天数、5 d内呼吸困难、5 d内病情恶化、30 d再入院、30 d全因死亡)上，对比安慰剂组，TRV027组并无明显临床获益。令人失望的是在TRV027组，血压和NT-proBNP也无显著下降。从Ⅱa期试验中可以发现TRV027对血流动力学的影响是基于机体处于高肾素水平状态。Basu 等[30]研究人员在近期一项研究中提出在AHF发生时，循环系统中血管紧张素Ⅱ并未明显增高，这可能是Ⅱb期临床试验结果阴性的一种推测。尽管TRV027在AHF的治疗中不尽如人意，但在慢性心力衰竭的治疗上仍有广阔的前景，需更多的临床试验证实。同时关于RAAS激活及AT1R水平在AHF中的作用机制及变化仍不明确，仍需进一步探寻。

6 总结与展望

综上所述，新型血管扩张剂在AHF的临床应用仍面临很多挑战。从临床前试验到临床应用仍有很多困难。上述5种新型血管扩张剂在治疗AHF的相关试验中，在改善临床预后方面仍不理想。目前新型硝酰基前体药物CXL-1427Ⅱb期临床试验和Vericiguat Ⅲ期临床试验VICTORIA仍备受期待。血管扩张剂在AHF中的应用仍需更多的临床循证依据来证实其有效性和安全性。

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