急性冠脉综合征合并心房颤动的抗栓策略

刘静 综述 刘恒亮 审校

(1.新乡医学院，河南 新乡 453000；2.郑州人民医院，河南 郑州 450003)

1 急性冠脉综合征合并心房颤动的流行病学及其危害

心房颤动(房颤)是临床常见的快速心律失常。《2016ESC心房颤动管理指南》[1]中指出，估计全球男性与女性房颤患者分别为2.09亿和1.26亿，在发达国家患病率更高。在亚洲，房颤患者数量巨大，预计2050年，亚洲房颤患者数将达到7 200万，达欧美患者总和的2倍。近几十年来随着人口老龄化及心血管疾病发病率的增加，房颤的流行水平呈增长趋势[2-3]。2014年AHA/ACC/HRS房颤指南[4]指出急性冠脉综合征(ACS)中合并房颤者比例为10%～21%，其中高龄和心肌梗死患者患病率更高。

房颤是患者死亡风险增加的独立危险因子，同时又容易发生多种并发症，如心力衰竭和脑卒中。流行病学证据表明，房颤使缺血性卒中的风险增加5～6倍[5]。与无房颤的卒中相比，房颤导致的卒中可能更严重，致死率为70%～80%，并且复发的风险更高[6]，而且房颤导致的卒中更容易引起认知障碍和痴呆[7]。Framingham 研究对5 070例患者进行34年随访发现，随年龄增长，房颤引起脑卒中患病率急剧升高，且高龄患者卒中风险较青壮年高。房颤可增加卒中、痴呆、心力衰竭风险，增加总死亡率40%～90%。

2 ACS合并房颤栓子形成机制

尽管ACS患者和房颤患者都需抗栓治疗，但两者抗栓治疗机制不同。目前认为房颤栓子形成的机制主要有三方面[8]:(1)内皮功能异常；(2)血液成分的改变；(3)血流动力学的紊乱。这些机制共同导致了房颤时血栓的形成。房颤患者血栓主要为静脉血栓，其主要由红细胞和纤维蛋白组成，而血小板成分较少，因此对于房颤的抗栓策略是服用抗凝药物，例如华法林等。ACS患者的血栓主要为动脉血栓，其主要由血小板组成，所以ACS抗栓多为抗血小板治疗，常用药物主要为阿司匹林肠溶片、氯吡格雷等抗血小板药物。房颤患者心房无规律的快速收缩，致使心室舒张期时心房血不能完全泵入心室，使心房血液残留增多，产生涡流，导致血流动力学改变、血液高凝状态以及血管内皮损伤，使心房形成易脱落血栓，脱落后跟随血液进入体循环系统的动脉中，栓塞多处动脉，最常见的是脑动脉栓塞，造成脑卒中[9]。而经皮冠脉介入术(PCI)后，为了预防支架内再狭窄及预防支架内血栓形成需长期抗血小板治疗。因此当ACS合并房颤时如何选择抗栓治疗策略，以及平衡脑卒中及出血风险将临床医生置于一个举步维艰的境地。

3 房颤合并不同类型ACS抗栓治疗策略的选择

选择房颤合并ACS抗栓治疗策略的关键是如何成功抗栓且不增加出血风险。对患者进行风险评估，个体化治疗显得尤为重要。评估方法主要有CHA2DS2-VASc评价系统和HAS-BLED出血评分系统。当然这两项评分可能并不完全适用于所有房颤合并ACS行PCI后的患者。

3.1 CHA2DS2-VASc评价系统(房颤患者卒中风险的评估)(见表1)

CHADS2评分的重要理念是根据评分高低进行危险分层，即0分为低危，1分为中危，≥2分为高危，并根据危险分层确定抗凝治疗策略。0分不用抗凝治疗或阿司匹林，1分可用华法林或阿司匹林，≥2分一律用华法林。CHADS2评分系统可找出高危患者,CHA2DS2-VASc评分的主要目的是找出真正的低危患者。CHA2DS2-VASc评分系统较 CHA2DS2能找出低位者的同时也能发现高危卒中风险者[10]。

表1 CHA2DS2-VASc评分系统

3.2 HAS-BLED出血评分系统(房颤患者抗凝治疗出血的危险评分)(见表2)

HAS-BLED评分≥3分属于高危出血人群。因为高危出血人群通常也是栓塞高危人群，所以抗凝治疗可增加其获益[11]。

4 ACS合并房颤的研究试验

ACS合并房颤患者PCI后如何选择抗栓治疗策略？很多临床研究进行过不同的联合抗栓治疗策略的尝试。例如新型口服抗凝剂(NOAC)+氯吡格雷+阿司匹林三联抗栓方法和NOAC+氯吡格雷或NOAC+阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷的两联抗栓方法是最常见的试验方法。

WOEST是一项随机、开放、意向性治疗试验[12]，该试验的主要终点事件为出血事件，次要终点事件主要包括心脑血管事件，如死亡、心肌梗死、卒中，体循环栓塞、目标血管的再血管化及支架内血栓形成。对于主要终点事件：三联抗栓组出血率为44.4%，二联抗栓组的出血率为19.4%(HR=0.36，P<0.000 1)，二联抗栓疗法组导致的出血明显低于三联抗栓疗法组。WOEST次要终点：二联抗栓组预防缺血风险的疗效不劣于三联疗法组。二联抗栓组未出现更高的缺血事件，诸如死亡、心肌梗死、卒中或支架内血栓形成等。且二联治疗组死亡风险显著下降。

表2 HAS-BLED 评分系统

2013年的丹麦注册研究再次验证了WOEST结论的正确性。该试验旨在比较急性心肌梗死患者PCI后各种方案的血栓事件和出血风险。该试验结果显示，三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高。三联抗栓治疗的高出血风险从治疗初始开始出现且持续增高，无安全治疗窗。Karjalainen等[13]研究显示三联抗栓组出血事件发生率较对照组明显升高，但两组支架内血栓发生率相似。

2013年，Saheb等对10项前瞻性、回顾性研究进行了荟萃分析(n=6 269)，结果发现三联抗栓与双联抗血小板治疗相比显著降低了缺血性卒中风险(HR0.27,95%CI0.13～0.57)，但使严重出血风险升高47%，轻微出血风险升高55%，再次揭示了三联抗栓治疗的双刃剑作用。Paikin等[14]分析也表明三联抗栓治疗会明显增加出血的发生率。

MUSICA-2是一项多中心、开放、随机临床试验[15]，旨在探讨非瓣膜性房颤低至中危患者(CHADS2评分≤2分)PCI后的抗栓方法。该试验结果表明：二联抗栓治疗策略在预防血栓栓塞中的作用不亚于三联抗栓治疗策略。对高卒中风险的房颤患者限制三联抗栓治疗可能会减少出血事件的发生，但不增加血栓栓塞并发症的发生。大多数临床试验研究已发现,ACS合并心房颤动患者三联抗血栓治疗有效,但不可避免的是，三联抗血栓治疗必然会增加出血性,导致安全性降低。出血或输血的风险主要与三联抗血栓治疗相关。整体上,主要的出血风险为1%～15%,有21%的患者需输血[16]。

5 指南对ACS合并房颤患者的抗栓推荐

2010年欧洲房颤管理指南[17]建议:ACS合并房颤患者PCI后应使用阿司匹林和氯吡格雷治疗，双抗治疗持续时间因支架类型不同而不同，其中裸金属支架置入后三联抗栓持续治疗4周,而药物洗脱支架置入后三联抗栓治疗6～12个月。其中口服抗凝药华法林可增加病死率与心脏不良事件，但与出血率增加无关。

5.1 国际上对于非ST段抬高型ACS合并房颤的抗栓指南的更新

2011年ESC非ST段抬高型ACS合并房颤的治疗指南[18]指出，对于心肌梗死合并房颤三联治疗是必要的，然而三联抗栓持续时间应参考支架类型、评估出血和卒中风险，实施个体化原则。PCI治疗后的患者应用氯吡格雷和口服抗凝药与服用双联抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)治疗相比,出血风险减少,且未增加栓塞事件的发生[19-20]。2015年ESC《非ST段抬高型ACS合并心房颤动患者的抗栓药物管理》提出对PCI后的患者进行出血风险评估，建议低、中出血风险者三联抗栓治疗6个月，而高出血风险患者三联抗栓治疗4周。三联抗栓治疗的同时可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血症状。此后，应用华法林联合一种抗血小板聚集的药物治疗至1年左右，1年后若无冠状动脉事件则可长期单用华法林治疗。

5.2 国际上对于ST段抬高型ACS合并房颤抗栓指南的更新

2012 年ESC急性ST段抬高型心肌梗死指南[21]建议急性ST段心肌梗死合并房颤患者PCI后应用阿司匹林、氯吡格雷以及一种口服抗凝药三联治疗,目的是减少与房颤相关的卒中风险及降低支架内再狭窄及血栓形成风险。然而三联治疗可能会导致出血,因此三联抗栓持续时间应尽可能短。2013美国ST段抬高型心肌梗死患者管理指南[22]明确指出:对于ST段抬高型心肌梗死合并有房颤且CHADS2评分≥2 分的高危卒中风险者建议口服维生素K拮抗剂,同时进行短期三联抗栓治疗以减少出血风险。

2016年版的ESC指南主张对于冠心病合并房颤患者，尽量缩短双联或三联治疗时间。对于稳定性冠心病合并房颤患者，择期支架植入术后推荐使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1个月，以预防复发冠状动脉和脑缺血事件(Ⅱa，B)。对于PCI后的ACS合并房颤患者，推荐使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1～6个月，以预防复发冠状动脉和脑缺血事件(Ⅱa，C)。对于未行PCI的ACS合并房颤患者，推荐使用阿司匹林或氯吡格雷和口服抗凝药物双联治疗12个月，以预防复发冠状动脉和脑缺血事件(Ⅱa，C)。双联治疗，尤其是三联治疗，应权衡冠状动脉缺血事件和出血风险，尽量缩短治疗时间(Ⅱa，B)。部分病人使用氯吡格雷(75 mg/d)加口服抗凝药物的双联治疗可代替三联治疗(Ⅱb，C)。

6 中国关于ACS合并房颤的指南介绍

中国2010年版急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[23]指出，急性ST段抬高型心肌梗死合并房颤患者可使用双联抗血小板加华法林的三联抗栓治疗策略,但需注意出血风险。

2012年房颤抗凝治疗中国专家共识[24]认为，对于不稳定型心绞痛合并房颤行PCI的患者应根据支架类型及个人情况选择抗栓疗法。其中置入药物洗脱支架患者需比置入金属裸支架患者三联抗栓治疗时间长，1年后若病情稳定后可单独使用华法林或一种抗血小板药物治疗。抗栓治疗的同时可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血症状。2012中国非ST段抬高型ACS诊断和治疗指南[25]建议合并中高危房颤患者需华法林抗凝治疗且应将INR 控制在 2.0～2.5。

总之，个体化权衡缺血和出血风险至关重要，可使患者临床获益最大化。对于高危出血风险者，应用华法林联合一种抗血小板药物的治疗方案与三联抗栓治疗策略在预防血栓事件及减少出血方面的效果相似，所以华法林联合氯吡格雷可能是更好的选择[26]。目前各国指南仍建议三联疗法强化治疗一段时间，随后可长期使用一种抗凝药物或一种抗血小板药物持续应用。抗栓治疗策略还取决于患者临床情况、支架类型、抗栓药物类型等。NOAC在ACS合并房颤中的地位是否优于华法林还有待验证，可能也会是新的研究方向。

传统口服抗凝药物如华法林，因疗效肯定、价格便宜而广泛用于临床，但由于华法林存在治疗窗较窄、需定期检测INR等局限性，限制了其在临床上的广泛应用[27]。NOAC较华法林具有更好的临床实用性、受食物及药物影响最小、起效快、不需监测凝血指标及调整剂量、出血风险更低等优点；但同时，新型抗凝药物多经肾脏排泄可能导致药物蓄积，如果缺乏特异性拮抗剂可能造成危险，因此对于高龄、肾功能不全者也需定期检查凝血功能，避免出现出血事件[28-30]。NOAC是否适合于ACS合并房颤的特殊支架，有待去进一步发现。随着研究进展，各国的指南也势必会有进一步更新。

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