对2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》的解读与商榷

刘建军 牛蓓

中华医学会肝病学分会于2017年8月27日在中国杭州颁布了中国第一部肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(简称指南)[1]。笔者阅读后认为，该指南主要以国外指南及文献为参考依据，忽视了国内研究现状，与制定有中国特色及知识产权肝硬化腹水诊疗指南的差距较大，因此对以下问题提出商榷。

一、概 述

指南概述中强调，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率约44%～85%，何种原因导致腹水患者如此之高病死率，这些数字来源和真实性值得质疑。主要理由是腹水患者多因并发上消化道出血、肝性脑病、低渗性脑病、自发性腹膜炎、急性肾损伤等死亡。指南中提出腹水病死率可能包括其他原因所致患者死亡，因此应分别论述才更有临床指导意义。

指南概述中介绍了世界胃肠病学组织(WGO)、美国肝病学会(AASLD)、英国肝病学会、欧州肝病学会(EASL)及国际腹水俱乐部(ICA)等，并认为这些组织为帮助临床医师在肝硬化腹水及相关并发症的诊疗和预防工作做出了合理决策，因此在指南中将国外文献作为主要参考文献(87条参考文献中74条为国外文献，占85%)。但我们认为，这些国外文献对制订中国肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南贡献率值得商榷，因为部分国外指南在国内临床应用中已出现了较多争议，国内对这些争议已有较多研究。

二、肝硬化腹水发病机制

门静脉高压和低蛋白血症在腹水发病中的作用机制已得到了国内外广泛认可与证实，目前国内外均无异议。但肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在腹水形成或对治疗的指导意义出现了很多争议，这些争议包括：①根据RAAS活性在腹水形成中作用机制，对腹水患者给予限钠及使用醛固酮拮抗剂治疗，但迄今为止国内外尚未见通过限钠及使用醛固酮拮抗剂抑制RAAS活性的报道；②为什么血清钠越低，RAAS活性越强及尿钠排泄减少？③不限钠或纠正低钠血症过程中RAAS活性受到抑制等。对这些问题有学者通过临床研究认为，肝硬化腹水患者RAAS活性增强及尿钠排泄减少是对低钠血症的一种生理性或应激性保护反应，并非是判断稀释性低钠血症的依据[2-3]。另外，指南强调门静脉高压引起脾脏和全身循环改变致使RAAS活性增强，导致钠水潴留。但有研究证实，血清钠及渗透压下降激活了RAAS活性[2]。这一现象值得我们重视和进一步探讨。其它血管活性物质如心房肽、前列腺素、血管活性肽及抗利尿激素分泌增多与活性增强的原因，我们正在通过第三方检测完成临床研究。

三、腹水的分级与分型

指南强调腹水量可分为1级(少量)、2级(中量)、3级(大量)。指南指出：1级或少量腹水，腹水深度<3 cm，只有通过超声检查才能发现，并无移动性浊音；2级或中量腹水，腹水深度3～10 cm，移动性浊音阴性或阳性。但临床并非如此，因为腹部超声探测到3 cm左右深度的腹水时，通过仔细检查临床医师是可以发现移动性浊音的。腹水定量标准应根据临床及影像学检查综合判断，分为少量、中量和大量更为简单实用。

有关腹水分型方法，指南中推荐了2012年AASLD的诊断标准，其中顽固性腹水是指限盐(4～6 g/d)及强化利尿剂(螺内酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治疗至少1周或治疗性引流腹水(每次>5 000 ml)，腹水无治疗应答反应，或尿钠排泄少于50 mmol/d。我们认为这一顽固性腹水诊断条款缺乏理论依据的支持，理由有：①螺内酯与呋塞米联合使用血清钠丢失约158 mmol/d，超出钠盐摄入量近200%，必定导致血清钠下降，利尿剂作用减弱或无应答反应，腹水消失时间延长，促使顽固性腹水形成；②尿钠排泄减少与血清低钠和RAAS活性有关，并非属顽固性腹水诊断指标[4]。因此，AASLD推荐的顽固性腹水诊断条款在国内存在较大争议。

四、腹水的治疗

腹水形成过程中，部分血清钠进入腹腔或组织间，患者血清钠已开始下降，并启动了RAAS对血清钠的保护作用(RAAS合成增加与活性增强)。指南强调，从一线治疗开始限钠(4～6 g/d)及应用利尿剂。一线治疗确实能使部分普通型腹水消失，但对部分患者可出现以下弊端：①血清钠下降，可使利尿剂作用减弱或无应答；②血清钠及渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，导致血容量不足，诱发肝肾综合征(HRS)及低渗性脑病；③因RAAS活性增强，误导了限钠治疗；④限钠利尿治疗是造成终末期肝病及HRS患者低钠血症的源头。笔者认为，在一线治疗基础上RAAS及其它血管活性物质分泌逐渐增加，活性逐渐增强及血管活性物质出现失衡现象。进入二线治疗后，指南强调二线治疗包括合理应用缩血管活性药物，如特利加压素及盐酸米多君等，虽说指南不推荐使用扩血管药。但我们对使用缩血管活性药物治疗方法提出不同意见：①腹水患者血容量不足是导致血管活性物质分泌与合成增加的主要原因，与血清钠及渗透压下降有关，如不通过纠正低钠血症及渗透压解决血容量不足问题，即使使用血管活性物质也很难达到理想效果，或因对缩血管药物无应答，产生不可逆转的低血压；②血管活性药物对内脏血管作用有一定的选择性，可促使部分血管(或某些脏器血管)收缩或扩张。如在血清低钠、低渗引起血容量不足的情况下使用血管活性物质对内脏器官功能的恢复产生影响或加重病情；③在使用血管活性物质前或使用中均应重视纠正血清低钠与低渗状态，才能保障血管活性物质发挥效应作用；④如忽视对低钠血症及渗透压的纠正，很难改善患者的预后[5-8]。指南推荐三线治疗中腹水浓缩回输，但应注意因腹腔(腹水)渗透压过高不利于腹水吸收等问题。

醛固酮拮抗剂多与袢利尿剂(呋塞米与托拉塞米)联合使用，两者联合使用可使尿钠排泄增加至158 mmol/d，并随血清钠下降，其利尿作用减弱或无应答。不仅导致严重低钠血症，还可因血清渗透压下降导致血容量不足而诱发HRS及低渗性脑病等。我们从1989年开始应用利尿剂过程中重视钠的补充，除饮食中不限钠外，对低钠血症患者应用3% 氯化钠溶液静脉输注，增强了利尿剂作用，并防止严重低钠血症相关HRS及低渗性脑病的发生，对增加尿量，促使腹水消失或基本控制的作用收到了显著效果[9]。因此我们建议在应用利尿剂时，适当补充因使用利尿剂丢失的氯化钠，其效果优于利尿，未发现因使用高渗氯化钠诱发神经纤维脱髓鞘改变的相应症状、体征。

血管加压素受体拮抗剂是否用于治疗肝硬化腹水，在我国并没有广泛应用的临床经验，需要进一步研究才能证实是否有推广意义。我们的理由是:①肝硬化腹水患者体内环境变化是如何刺激下丘脑视上核和室旁核神经细胞分泌抗利尿激素，现仍未明确；②腹水患者伴低钠血症时，是否通过不限钠或纠正低钠血症抑制抗利尿激素的合成与分泌；③终末期肝病及HRS患者血容量不足与低钠血症有关，应用血管加压素拮抗剂是否从源头上解决低钠血症；④使用血管加压素拮抗剂停药后抗利尿激素水平及腹水是否反弹；⑤是否可长期应用及不良反应问题；⑥血管加压素2型受体拮抗剂对稀释性与低钠性低钠血症作用机制有何不同等。虽说以上问题较复杂，但我们在临床应用中发现，从源头上解决腹水患者的低钠血症较使用血管加压素受体拮抗剂治疗低钠血症更安全、更有效，或通过应用高渗氯化钠纠正低钠血症，提高血清渗透压，维持血管内血容量，抑制RAAS活性和交感神经，增加尿量的作用优于血管加压素受体拮抗剂，对于患者而言更经济实惠。

指南推荐了收缩血管活性药物(特利加压素与盐酸米多君)用于顽固性腹水或大量引流腹水后发生循环功能障碍，或联合白蛋白治疗Ⅰ型HRS可使肾功能有明显改善。但HRS发生机制与血清钠和晶体渗透压下降有关，并非因低蛋白血症诱发HRS，因此我们在对HRS患者及因引流腹水诱发血容量不足时多采用白蛋白联合高渗氯化钠溶液静脉输注，并非使用超常剂量白蛋白[1 g/(kg·d)]，收到了显著扩容及增加尿量等效果，而无不良反应。

指南指出，60%左右腹水患者存在低钠血症，因高渗盐水会导致更多的水钠潴留，不推荐使用高渗盐水溶液纠正低钠血症。但国内文献有近10 000例腹水患者不限钠与应用高渗氯化钠防止或纠正低钠血症的报道，结果显示，除增加利尿剂利尿作用与腹水消失时间缩短外，对防治低钠性脑病、HRS等有明显作用，并证实安全有效。我们在对500余例腹水患者使用高渗氯化钠过程中，未发现因应用高渗氯化钠使腹水增加，尿量减少等不良现象。指南强调，肝硬化腹水患者如有重度的低钠血症(血钠<110 mmol/L)或出现低钠性脑病，可适当补充3%～5% 氯化钠溶液50～100 ml。但我们在临床工作中发现，当血清钠<110 mmol/L时病情较危重，病死率明显上升，尤其是终末期肝病、HRS及低钠性脑病患者更为突出。因此当血清钠<130 mmol/L时应引起我们的注意或应用高渗氯化钠给予纠正。另外，低钠性脑病患者多存在脑细胞水肿及颅内高压，此时应用高渗氯化钠能收到理想的脱水和降低颅内压力的效果，但静脉补充3%～5%氯化钠 50～100 ml不足以达到理想效果。因此，我们对存在低钠性脑病或HRS的患者中，首次应用3% 氯化钠溶液300 ml静脉输注，然后根据检测结果酌情增减用量，均达到了缓解乏力、嗜睡或意识障碍及尿量增加效果，无明显不良反应[10]。高渗氯化钠在低钠性脑病及HRS患者中应用的主要作用机制是，静脉输注高渗氯化钠后血清渗透压上升，细胞内水分向细胞外转移，除使水肿的细胞脱水、消除脑水肿、降低颅内压力外，同时还能达到理想扩容效果。

五、HRS的发病机制

指南指出，肝硬化HRS发病机制目前尚未完全阐明，但多认为与血管活性介质在肝脏灭活减少、交感神经系统和RAAS激活及内毒素血症有关，并通过神经体液系统反射性引起肾内血管收缩和水钠潴留等。但国内有研究显示，血管活性物质活性增强与血清钠及渗透压下降有关，通过纠正低钠血症的治疗方法，使血清钠及渗透压上升，即纠正低钠血症，又有理想扩容作用，并证实对抑制RAAS活性、改善临床症状(乏力与表情淡漠等)、升高血压、增加尿量及提高肾脏对血清肌酐的清除等均有显著效果，这些国内研究结果也应受到重视[11-14]。

六、HRS的诊断

指南推荐的HRS诊断标准中部分条款令人费解，部分条款与HRS发病机制无关或不适合在国内推广，因此对以下问题提出商榷：①肝硬化合并腹水。应改为肝硬化并发腹水；②HRS患者多因血清钠与渗透压下降，血容量不足或血管扩张导致血压下降或出现休克，无休克并不符合实际情况，建议删除无休克条款；③至少停用2 d利尿剂，并且使用人血白蛋白[1 g/(kg·d)]，直到最大100 g/d扩容后肾功能无持续性改善。对此条款存在的分歧意见较突出，其中包括使用超常剂量白蛋白与HRS发病机制是否有关？是否影响凝血机制与诱发消化道出血？是否促使肝、肾血管系统发生血栓或栓塞？是否适合中国的实际情况等。因为静脉输注超常剂量白蛋白可诱发消化道出血，增加心、肝、肾负担，因此我们在诊断HRS的过程中并没有应用此条款。主要根据血清肌酐作为诊断依据，并应用高渗氯化钠纠正低钠血症的治疗过程中，尿量增加及血清肌酐降低是对HRS诊断的佐证。

根据上述情况，建议制订与HRS发病原因和发病机制有关，并能作为治疗及判断预后的指标为诊断依据：①肝硬化并发腹水；②血清钠及渗透压下降；③血清肌酐升高或>基线50%；④排除药物性肾损伤及肾实质性疾病；⑤根据血清钠检测结果，静脉输注高渗氯化钠后肾功能改善(尿量增加，血清肌酐下降)。我们建议的诊断标准既能表明HRS发病原因与发病机制，又能指导治疗及判断预后，较国外的诊断标准更有指导意义。

七、HRS的治疗

指南推荐的HRS治疗方法多与其发病原因、发病机制无关，这些治疗方法较被动。与针对发病原因及能改善HRS病理、生理过程的治疗方法相比效果较差。根据是：①在一般治疗中强调，避免过量摄入液体，防止稀释性低钠血症发生。我们认为虽然HRS患者RAAS活性增强及尿钠排泄减少，均不能以此认定存在稀释性低钠血症，是因限制钠盐摄入及使用排钠利尿剂导致的低钠性低钠血症。②指南推荐的药物治疗均为血管活性物质的拮抗剂,并未能根据HRS病理、生理学特征对血管活性物质合成增加与活性增强的原因给予治疗。现国内外有较多研究显示，终末期肝病及HRS患者多存在低钠血症，而且是独立预后影响因子，血清钠越低，预后越差。而指南未提及如何从源头上防止低钠血症的发生和如何纠正低钠血症。我们在临床工作中对伴有低钠血症HRS患者使用血管活性药物后，发现改善预后的效果远不如首先或联合使用高渗氯化钠者。低钠血症患者对血管活性药物的应答反应降低或无应答[15]。因此我们建议，伴有低钠血症的HRS患者使用血管活性药前首先纠正低钠血症，或与高渗氯化钠联合使用，避免使用超常剂量白蛋白扩容。

指南强调，普通利尿剂并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重肾功能损害。我们对此交涉的理由：①利尿剂作用强弱与血容量及血清低钠有直接关系，这两个问题解决了，利尿剂可发挥正常利尿作用，不应质疑利尿剂临床应用的效果；②常规使用利尿剂可激活神经-内分泌反射，刺激抗利尿激素不适当释放。我们的补充意见是利尿剂本身不能激活神经-内分泌反射及刺激RAAS和抗利尿激素分泌，而是与应用利尿剂时限钠导致血清钠及渗透压降低有关[16]。防止与纠正低钠血症既能抑制血管活性物质的释放，又能增加尿量，避免因电解质紊乱诱发肝性脑病(实为低渗性脑病)，安全并无不良反应。对存在的这些争议我们正在通过第三方双盲检测的方法进一步研究过程中。

八、HRS的预防

指南强调HRS的预防包括预防感染、慎用大剂量利尿剂等。但未提及如何从源头上预防低钠血症，或及时纠正低钠血症对防止HRS发生的重要意义。

九、小结与展望

我们对肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南进行解读，并提出以下几个问题：①该指南参考的国外文献在国内已出现很多争议，不能代表国内研究现状；②RAAS活性增强与血清钠及渗透压下降有关，是对低钠血症的生理性保护反应，并非限钠治疗依据；③从一线治疗开始限钠及使用醛固酮拮抗剂，为什么不能解决钠潴留及RAAS活性问题；④血清钠<125 mmol/L时病死率明显上升，不建议纠正缺乏充足理论依据；⑤螺内酯与呋塞米联合使用可丢失氯化钠近160 mmol/d，每日限制钠盐摄入量4～6 g/d是否使利尿剂作用减弱或无应答；⑥低钠血症是影响终末期肝病患者预后主要因素，为什么不提倡从源头上解决低钠血症问题等。我们期待不遗余力地与同道保持沟通，为制订有中国特色与知识产权肝硬化腹水诊疗指南努力。

[1] 中华医学会肝病学分会.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南.全国第六届肝纤维化与肝硬化学术会议(中国杭州)资料, 2017年8月27日.

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