蛋白肽类药物及其给药途径研究进展

赵子佳，边学峰，李晶峰，张 辉，孙佳明

（长春中医药大学，长春 130117）

多肽是由蛋白质中20种天然氨基酸以不同组成和排列方式通过肽键相互连接形成的化合物的总称，在自然界中广泛存在，对疾病的预防与治疗具有参与的作用[1-2]。可以调节人体代谢、增强免疫、抗病毒等。近年来，随着医学、药学的不断发展，多肽以其分子量小、易吸收的概念被人们熟知，并不断出现在保健食品和化妆品中，越来越受到人们的重视[3-4]。蛋白多肽类药物在口服给药过程中生物利用度低是医学界非常重视的问题，并急需找到原因给予解决[5]。本文介绍了对蛋白多肽类药物的认识，包括蛋白多肽的概念、蛋白多肽类药物的特殊性质、多肽类药物生物利用度低的原因以及蛋白多肽类药物非注射剂以外的给药途径，主要可以分为口服途径、透皮途径、黏膜途径、肺部途径四大途径。从而全面的了解蛋白多肽类药物的性质及其给药途径，为其今后的研究和发展奠定了基础。

1 对蛋白多肽类药物的认识

1.1 蛋白多肽的概念 蛋白多肽类药物是由氨基酸为基本单位组成[6]。氨基酸数量的少于10个为寡肽；氨基酸的数量多于10个则为多肽。多肽也叫肽，结构简单，比蛋白质小，生理活性强，具有参与对疾病的预防与治疗的作用，在维持身体正常功能上也发挥着至关重要的作用[7]。1982年，胰岛素作为第一个多肽类药物上市，为广大患者带来了福音。从此，分子生物学技术飞速发展，新的技术不断被发现，蛋白肽类药物的技术渐渐成熟，应用范围也在不断扩大，多肽类药物逐渐被人们认可并利用，并逐渐提高了人们的生活品质。多肽类药物以其显著的效果被专家们一再看好，他们表示，多肽类产品是药品中最具有潜力的。

1.2 蛋白多肽类药物的特殊性质 蛋白多肽类药物因其分子量小而具有特殊的性质，在体内不需要耗能可以直接吸收，且吸收快，可以完全吸收，并且不需要消化，需要低温保存[8]。这些特殊性质使蛋白多肽类药物不稳定，共价键与非共价键的改变都会改变多肽的结构，改变其稳定性。

1.3 多肽类药物生物利用度低的原因 多肽类药物因其不稳定性，主要剂型为注射剂，给患者带来极大的痛苦。其口服生物利用度低的原因主要为胃肠液的消化降解、肝脏的首过效应、肠道的低渗透性。

1.3.1 胃肠液的消化降解 酸、碱、酶的水解会对蛋白多肽类药物产生可逆或不可逆的作用[9]。胃酸的pH值为0.9～1.8，在此pH值条件下胃蛋白酶的酶解能力最强；肠液的pH值为8.0～9.0，此pH值条件下胰蛋白酶的酶解能力最强。药物经过口服后，首先经过胃，胃中的胃蛋白酶将其消化降解为序列较短的肽，然后经过肠道，肠道中的胰蛋白酶将其消化降解成氨基酸，使其生物活性丧失。

1.3.2 肝脏的首过效应 首过效应指某些药物经胃肠道给药后，未吸收进入血循环之前，在肠黏膜和肝脏被代谢，使进入血循环的药量减少的现象[10]。肝脏是重要的药物代谢器官,蛋白多肽类药物本身的结构不稳定性和各脏器的首过作用是导致药物口服生物利用度低的原因。

1.3.3 肠道黏膜的低渗透性 人体肠黏膜孔径约为0.4 nm，只有分子量小的氨基酸、二肽、三肽能穿透过肠壁。多肽的分子量较大，不易穿过肠黏膜，不利于药物的吸收。因此，肠道黏膜的低渗透性为多肽类药物生物利用度低的原因之一。

2 蛋白多肽类药物给药途径

从蛋白质多肤药物的给药途径来看，除了注射剂型以外，主要可以分为口服途径、透皮途径、黏膜途径、肺部途径四大途径[11-12]。

2.1 口服途径 在诸多给药途径中，经过口服给药的患者顺应度最高。对于蛋白肽类药物来说，想要进行口服给药，首先要解决的是消化道对多肽的阻碍作用，主要分为物理障碍和酶作用障碍[13]。物理障碍主要为胃肠道的上皮细胞紧密结合，形成致密结构，阻碍蛋白质多肽等大分子的吸收；酶作用屏障主要为消化道中蛋白酶的水解作用。想要提高生物利用度，需要克服物理障碍与酶障碍，目前可通过载体传递，如乳剂、微囊、微球、脂质体等载体克服，也可以通过蛋白的修饰、改性来完成[14]。研究表明，通过在蛋白多肽类药物中加入吸收促进剂、酶抑制剂、生物黏性剂等可以提升生物利用度。一旦蛋白多肽类药物的口服给药方式的生物利用度提高，相信未来有非常广阔的前景。

2.2 透皮途径 透皮途径吸收的方法有很多,主要采用离子导入法、电穿孔法、高速微粉给药等技术，均可以实现蛋白质、多肽类药物的经皮转运[15]。透皮吸收给药具有避免首过效应和胃肠道的消化吸收、疗效好、个体差异少、病人痛苦小、可以随时终止给药等优势。Elan公司研制成功了世界上第一种电脑控制的手表式透皮离子导入释药系统，有效克服了被动给药的局限性，不仅可以精确地按程序释放多肽类药物，而且可以随时终止给药[16]。

2.3 黏膜途径 黏膜存在于人体的各腔道内,如口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼黏膜等，黏膜给药的主要剂型为口腔给药、鼻腔给药、眼部给药、阴道给药等。黏膜给药方法易操作，药物直接经黏膜吸收可以有效避免首过效应，达到治疗的效果。下面主要介绍鼻腔给药和口腔给药。

2.3.1 鼻腔给药 鼻腔黏膜下具有丰富的静脉、动脉、淋巴管，这些结构可以通过鼻腔中的纤毛将药物在血管和黏膜之间进行交换，使药物快速吸收[17-18]。鼻腔给药的主要剂型为气雾剂、滴鼻剂、粉雾剂等。目前已有胰岛素、催产素等鼻腔给药剂型上市，效果显著。Takenage等将胰岛素和一定量的树脂微球混合，经兔鼻腔给药，45 min后血糖浓度明显降低[19]。

2.3.2 口腔给药 口腔黏膜的表面积大，易于药物的粘附，给药方便并随时可以终止给药，易于被患者接受，是一种较好的给药途径。药物通过黏膜直接进入体循环，有效的避免了肝脏的首过作用。口腔黏膜给药的剂型主要有片剂、粉剂、喷雾剂等；给药部位只要为舌下给药、颊黏膜给药、局部给药。局部给药只要用于如口腔溃疡等疾病的治疗[20]。

2.4 肺部途径 肺中蛋白酶的含量很少，蛋白质多肽类药物可以直接被吸收进入血液，是一种比较容易的非侵袭性给药方式，不需要加入酶抑制剂、渗透促进剂，不需要采用包裹技术。肺部给药途径剂型主要为气雾剂、喷雾剂、干粉雾剂[21]。应选用合适的给药装置将药物输送至肺泡组织如干粉吸入器、喷雾器等。肺部给药途径对雾化手段后药物的粒径有较高的要求。Pf i zer 与Inhale 公司对比干粉喷雾肺部给药与传统注射给药对II型糖尿病患者重现性的试验，结果表明各项指标无统计学差异，两者方法均有较好的重现性，说明胰岛素粉雾剂可以替代注射剂。

3 展望

综上所述，随着医药领域的不断发展，药物临床试验的不断突破，蛋白多肽类药物已经进入迅速发展的状态，多肽药物的大量生产和纯化工艺将得到显著的提高，现代化的技术以及大批量的生产将会减少成本。在口服途径、透皮途径、黏膜途径、肺部途径四大途径中，口服给药终究会给病人带来最大便利。多肽类药物因其不稳定性，胃酸的消化降解、肝脏的首过效应、肠道的低渗透性导致的生物利用度低的问题将会被突破，最终得以解决。如何使蛋白多肽在体内缓慢释放，减少服用次数和剂量，提高稳定性将是未来研究的热点[22-23]。生物化学、有机化学、蛋白质组学等多学科的交叉与融合，将会带来蛋白多肽类药物市场的空前发展，相信在不久的将来多肽类药物会有很大的发展前景。

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