大黄对脓毒症胃肠功能衰竭患者的保护作用

赵菊红，罗小龙综述；曹春水审校

(1、江西省医疗服务指导中心，南昌 330006；2、南昌大学第一附属医院急诊科，南昌 330006)

胃肠功能衰竭是机体在受到创伤、感染、失血等损害时出现的严重的应激反应之一，它是脓毒症患者的最早出现的器官功能损伤，也是临床急危重患者的严重并发症。肠道作为人体内最大的储菌库和内毒素库，一旦肠黏膜完整性和屏障保护功能破坏，肠道内的细菌或内毒素向肠外组织移位可引起肠道局部或全身性不可控制的炎症反应，故认为胃肠道是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的触发器和始动器及多器官功能障碍综合征 （multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的中心器官，参与多种严重疾病器官损伤的病理生理过程[1]。脓毒症的治疗目前主要采用控制感染、维持血液动力学稳定、机械通气等为主的综合治疗，目前对脓毒症胃肠功能衰竭缺乏有效的治疗方法。随着对中药大黄的药理作用及机制方面的深入研究，发现其能增加胃肠黏膜血流灌注，减少炎性渗出，增强胃肠屏障功能，提高胃肠动力，能作为脓毒症合并胃肠功能衰竭患者有效的辅助治疗措施。本文就大黄对脓毒症伴胃肠功能衰竭患者的胃肠功能保护机制作一综述。

1 大黄的有效成分及其药理作用

大黄活性成分主要为蒽醌类化合物、多糖类、鞣质。其中蒽醌类化合物包括的大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚等药用成分。大量的临床实践表明[2-4]：大黄酸主要具有泻下、抗肿瘤、能抗氧化、清除自由基和抗衰老作用；大黄素主要有抑制炎症、抗凝抗血栓形成、保护心脑血管作用；芦荟大黄素具有较强的抗菌能力和免疫抑制、抗慢性肾衰竭作用；大黄酚主要起到较强的止咳、抗血管痉挛作用，还能促进肠管运动、调节胃肠功能；大黄素甲醚具有较强的抗病原微生物能力，对宫癌Hela细胞生长抑制作用较强，并具有抗癌活性。鞣质类能降低血清尿素氮活性，也是良好的自由基活性氧的清除剂。多糖主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸组成，大黄多糖能做为钙通道阻滞剂的有效成分，能显著抑制细胞外钙内流，有利于减轻高钙对细胞的损伤[5]。

2 大黄对胃肠黏膜的保护作用

胃肠道是人体内特殊器官，是机体最大的细菌和内毒素的储存库，也是最易遭受缺氧缺血的器官。当机体处于严重创伤、休克、感染等应激下时，胃肠黏膜血管收缩，血流量下降导致缺血、缺氧，黏膜机械屏障的完整性遭到破坏，引起黏膜水肿、糜烂、上皮脱落，加上粘膜蠕动减弱或消失，肠道内细菌和毒素的排泄障碍，肠道菌群紊乱，使定植于肠道的细菌和内毒素移位，激发机体免疫系统，产生炎症介质“瀑布”反应，引起全身炎症反应综合征，最终可导致MODS的发生[6，7]。研究表明，大黄可通过以下机制对胃肠黏膜起保护作用：⑴大黄能增加胃肠黏膜的血流灌注，降低肠壁通透性，减少炎性渗出，继而减少炎性介质的释放；⑵大黄能保护细胞间紧密联结，增强肠黏膜屏障功能，维持肠道黏膜屏障的生理完整性，既而阻止肠道细菌及内毒素入血，降低了SIRS的发生率；⑶脓毒症患者常合并中毒性肠麻痹，大黄能提高胃肠动力，缓解中毒性肠麻痹，并通过加强肠蠕动而促进内毒素随粪便排出，维持肠道菌群平衡，阻止细菌和内毒素入血，阻断机体免疫系统过度激发[8-10]；⑷大黄及活性成分有着直接抗炎抑菌、免疫调节抗氧化、改善微循环等作用，在脓毒症胃肠功能衰竭患者中应用大黄有可能起到扼制“二次打击”的效用，遏制炎症介质“瀑布”反应，抑制SIRS的发生。

3 大黄保护胃肠细胞功能的细胞学机制

脓毒症时，黏膜组织细胞发生缺血缺氧性损伤，会出现一系列亚细胞结构的毒性反应，而线粒体是反应最为敏感的靶向结构之一。氧气是线粒体内生物氧化反应的重要物质，缺血缺氧期间，胃肠黏膜细胞的抗氧化系统不堪重负，出现氧自由基的爆发。李淑娟等[11]研究推断大黄可能通过下列机制实现对线粒体呼吸链的保护作用：⑴大黄能提高胃肠黏膜内的pH值，继而改善胃肠黏膜血流灌注，从而纠正缺血、缺氧状态，使抗氧化系统负重减轻，减少氧自由基的产生。⑵大黄能清除组织和血浆内的炎性介质。⑶大黄对氧化反应的抑制率可达70%以上；大黄还能够提高粘膜上皮细胞线粒体内超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)和细胞色素氧化酶的活力，使组织中的SOD、GSH-PX含量得以提高，从而达到清除氧自由基的作用。赵钢等[12]研究发现：胃肠黏膜缺血时肠组织内的SOD会耗损，血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)水平升高并伴有严重的内毒素血症及菌血症；应用大黄治疗后可使肠内的SOD耗损减少，血清TXA2水平明显下降，同时细菌、内毒素移位明显减少，脏器的功能指标得到明显改善。表明大黄有减轻胃肠黏膜屏障破坏的作用，能起到减少内毒素炎性介质的释放并进一步对炎症反应所介导的器官损伤起保护的作用[13]。线粒体内单价泄露多寡的关键在于线粒体内细胞色素氧化酶电子传递链是否完善以及SOD水平的高低，其结果决定了氧自由基的产生以及SOD对它们的清除作用[14]。大黄通过显著提高胃肠黏膜及其线粒体内SOD含量和清除产生的氧自由基，阻止线粒体氧自由基的爆发，遏制了炎性介质“瀑布”式的反应，从而减少对脓毒症胃肠功能衰竭患者进一步的毒害作用[15]。

4 大黄保护胃肠功能的分子生物学机制

胃肠黏膜缺血后，细胞外的各种刺激信号转导到细胞内，通过多种信号转导通路介导多种致炎细胞因子、趋化因子以及白细胞黏附分子等炎性介质的释放，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、TLR（Toll-like receptors）信号通路、核因子-κB（NF-κB）通路等。 研究证实，大黄可通过以下3条途径阻断信号通路发挥胃肠作用。⑴丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路：MAPK家族是参与广泛细胞反应的蛋白家族，同时也调节炎症基因的转录，如IL-1β和TNF-α的基因编码。MAPK S通路是一个大家族，它们与细胞的增生、分化、凋亡和和对外界刺激的适应反应有关。他发现MAPK家族存在分级磷酸化的过程，当细胞受到某种刺激时，这一过程就会被激活，致使活化的MAPKS激酶移位到细胞核，使p-ERKl/2、p-JNK/SAPK及p-P38均被迅速激活，介导炎性介质IL-s的合成增加[16，17]。 吴松林等[18]研究发现，大黄能使MAPK信号通路中p-P38、p-ERK和p-JNK蛋白表达水平显著下降，推断其在阻断MAPK信号通路中具有重要作用。 ⑵TLR（Toll－like receptors）信号通路：脓毒症时，居于肠道的细菌和内毒素移位入血，此时以 TLR2、TLR4 为代表的 TLR（Toll－like receptors）信号通路异常活跃，介导炎症介质的释放，引起 GM-CSF、IL-1β 和 TNF-α 等分泌增加[19]。TLRs被激活后能调解NF-κB的活性，继而可上调炎性因子的表达，引起进一步地炎症损伤。张俏等[20]的实验表明：大黄素可通过抑制 TLR（Toll－like receptors）信号通路介导的炎症反应机制，减少TNF-α、IL-s的释放，阻断其作为始发因子诱导进一步发生炎症“瀑布反应”的作用，减轻肠道及全身炎症反应。 ⑶核因子-κB（NF-κB）通路：缺血缺氧时，NF-κB通路被激活，其能与大量炎性反应基因的启动子结合，使活化后的NF-κB进一步诱导细胞因子、黏附分子、炎性酶类的表达，形成炎性反应的恶性循环[21]，大黄在抑制核因子-κB（NF-κB）通路这一机制上和糖皮质激素可能是一致的[22]。大黄可以抑制NF-KB信号通路的活化并通过上调IKB(NF-kB的抑制蛋白)的表达，从而降低促TNF-α、IL-1、IL-6 等细胞因子的产生和释放[23，24]。

中药大黄对脓毒症胃肠功能衰竭患者的保护作用在临床上取得了肯定的疗效，对黏膜的保护作用、对亚细胞结构的稳定以及阻断炎性介质信号通路是其对胃肠功能保护的主要机制。大黄阻断炎症级联反应抑制炎症反应而达到保护作用，仍值得我们进一步研究。随着对大黄研究的不断深入，更精确的作用靶点和药理活性将得以证实，大黄在危重症患者中的应用具有更为广阔的发展前景，值得我们进一步探索。

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