血管周围脂肪组织与心血管疾病的关系

刘慧 综述 白冰 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150000)

肥胖已成为影响近50亿成年人和4 000万儿童健康的全球公共卫生挑战，是一种慢性炎症性疾病。脂肪组织不仅以三酰甘油的形式储存多余的热量，也会分泌大量的生长因子、细胞因子和激素，参与人体的能量平衡和代谢调节。肥胖患者的脂肪组织通常伴有脂肪细胞体积的增大和功能障碍的发生，同时分泌多种细胞因子和脂肪因子，与心血管疾病的发生发展密切相关，并对血管的形成和功能产生深远影响[1]。堆积在血管周围的脂肪即血管周围脂肪组织(PVAT)不仅对血管起机械支撑作用，还可通过旁分泌或内分泌的形式影响着血管的舒张和收缩功能，造成内皮细胞和平滑肌细胞的功能障碍。现主要就PVAT的解剖、病理生理机制与动脉粥样硬化、高血压和冠心病的发生发展的相关性做一综述。

1 PVAT的概念

1.1 定义及解剖学

几乎大部分循环系统由脂肪组织覆盖，覆盖在血管周围的脂肪称为PVAT。事实上在啮齿类动物和人类，PVAT几乎直接包绕着血管，没有筋膜将脂肪与血管外膜分开，由于它紧贴血管壁，构成了血管的整体层，可以通过局部血管壁滋养血管来完成与血管壁其他层之间的通信，PVAT的活动还可以直接通过旁分泌的方式直接反馈到血管平滑肌细胞和内皮细胞，分泌细胞因子来调控局部血管张力，稳定血管内稳态。PVAT分为外周血管周围的脂肪组织和冠状动脉血管周围的心外膜脂肪组织(EAT)。

EAT通常是指沉积在心肌和心包膜脏层之间的脂肪组织，包绕并直接接触心脏血管，主要位于房室沟以及室间沟，沿冠状动脉一直延伸至心尖部，达整个心室重量的20%，正常情况下EAT是心脏能量的主要来源，与心肌组织间无筋膜隔离，由冠状动脉直接供血。同外周血管的PVAT一样，EAT也具有强大的内分泌功能，可分泌多种活性物质[2]。

1.2 分泌生物活性物质

脂肪组织是一个高度活跃的内分泌器官，几乎所有类型的脂肪组织都含有丰富的脂滴、巨噬细胞、T细胞、胶原纤维、毛细血管和神经细胞，除了储存热量、对脏器有机械的支撑作用外，还可以分泌多种细胞因子。

1.2.1 抗炎性脂肪因子

多项研究表明抗炎性脂肪因子与调节血管张力、维持血压及心脏正常的收缩功能密切相关。PVAT分泌的抗炎性脂肪因子主要包括脂联素、肾上腺髓质素、网膜素、分泌型卷曲相关蛋白5(Sfrp5)。

脂联素是20世纪90年代中期发现的由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白质，多项研究表明脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化形成、增加胰岛素敏感性、调节糖脂代谢等多种生物学效应[3-5]。Lynch等[6]研究发现脂联素是由PVAT释放的一种抗收缩因子，是通过血管平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞介导的蛋白激酶C通道的激活来对血管张力产生影响。Nosalski等[7]通过对高脂饲养的Wistar大鼠采用微泵持续输注脂联素的方法，发现脂联素可改善内皮细胞功能障碍，增加一氧化氮合成酶磷酸化，恢复血管氧化还原状态和降低PVAT炎症反应，在血管和PVAT中脂联素信号通路很可能为动脉粥样硬化和代谢性疾病的治疗提供新的途径。

肾上腺髓质素是一种内源性生物活性肽，属于降钙素基因相关肽家族，是一种具有强力扩血管和抗氧化作用的肽类激素，具有心血管保护作用，可通过上调解偶联蛋白1的表达参与脂肪细胞能量代谢，改善糖耐量，增加胰岛素敏感性[8-10]。

Sfrp5是一种新型抗炎性脂肪因子，于2010年由Ouchi等[11]首次提出。其氨基端为富含半胱氨酸的区域(CRD)，该结构域与Wnt信号通路中Wnt受体卷曲蛋白的CRD高度同源，因此可竞争性抑制Wnt信号通路的Wnt5a配体，进而抑制Wnt非经典信号通路的激活。当Sfrp5缺乏会导致Wnt5a/JNK非经典信号通路的异常激活，进而促进促炎性因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的释放，诱发肥胖相关性胰岛素抵抗。在脂肪细胞和巨噬细胞中，Wnt5a/JNK信号通路是影响脂肪组织炎症和全身代谢(炎症反应、胰岛素抵抗、胆固醇代谢等)的重要介质，而外源性给予Sfrp5可通过抑制Wnt5a/JNK的信号通路，抑制巨噬细胞的激活，调控肥胖相关的葡萄糖稳态，改善脂肪组织炎症和胰岛素抵抗[11-12]。因此Sfrp5有望为糖尿病、动脉粥样硬化的发生发展提供新的治疗靶点。

1.2.2 促炎性脂肪因子

当PVAT发生功能障碍时，则会通过表达在巨噬细胞、B细胞、树突状细胞及脂肪细胞表面的Toll样受体(TLR)发挥作用释放多种炎症介质，包括IL-1、IL-8、IL-6、TNF-α、MCP-1，可以抑制脂联素的分泌，诱导平滑肌细胞的增殖，氧化应激，巨噬细胞活化，增加炎症反应，增加胰岛素抵抗，进而促进心血管疾病的发生发展[11,13]。

2 PVAT与心血管疾病

2.1 PVAT与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎症的过程，主要包括脂质的积累、炎症细胞的浸润、平滑肌细胞的增殖和迁移、氧化应激以及新生血管的形成等。

生理条件下，PVAT发挥抗收缩、抗炎的作用，是一种新兴的血管功能层，对血管具有保护作用。相反，肥胖者导致PVAT代谢功能障碍，进而使得抗收缩性能损失和炎症介质释放增加，促进氧化应激和血管内皮功能障碍[2,14]。

当PVAT功能障碍时脂肪组织体积增加，功能失调，细胞成分和分子特性改变，血管保护性脂肪源性舒张因子以及抗炎性脂肪因子脂联素产生减少和促炎性因子如抵抗素、瘦素，细胞因子(IL-6、TNF-α)和趋化因子[正常T细胞表达和分泌因子(RANTES/CCL5)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1/CCL2)]产生增加。保护因素如脂联素可降低还原型辅酶Ⅱ氧化酶超氧化物的产生和增加血管壁NO的生物利用度，而炎症(如γ干扰素或IL-17)诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和外膜成纤维细胞中的氧化酶和内皮型一氧化氮合酶功能障碍[7]。所有这些事件都将PVAT的功能失调与血管功能障碍联系起来。这些机制在包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和肥胖症在内的许多心血管疾病中具有重要意义，因此在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病中，评估PVAT的炎症状态，有利于更好地了解血管病变的早期阶段和提出新的治疗策略。

2.2 PVAT与高血压

高血压是一种复杂的血管疾病，涉及多种机制，以血管壁为最终效应物，调节血压。PVAT作为一个强大的内分泌器官，可以释放多种血管生物活性物质作用于血管内皮细胞或平滑肌细胞对血管壁的张力进行调控，同时还可以调节血管平滑肌细胞的收缩、增殖和迁移。肥胖与高血压之间有显著的联系，但肥胖的代谢状况如何影响高血压的发展尚不清楚，最近一项韩国学者研究表明与体重正常的代谢健康者相比，肥胖表型和代谢不良表型的患者增加了高血压的独立风险，指出代谢状况与肥胖状况在韩国男性高血压发病中起着重要作用[15]。

外界干预可逆转肥胖引起的PVAT的功能障碍，Aghamohammadzadeh等[16]从严重肥胖者中(n=20)和减肥术后6个月的患者中(n=15)取出皮下小动脉和PVAT，通过体外肌电图测定小动脉收缩功能，和用免疫组织化学分析PVAT形态，最后发现减肥术后6个月的肥胖患者，虽然依然处于肥胖状态，但可以观察到术后PVAT的抗收缩功能得到改善，同时伴有胰岛素敏感性、炎性细胞因子、脂肪因子和收缩压的改善以及减轻了PVAT巨噬细胞浸润和炎症反应。他们指出减肥术后和随之而来的体重、血压、炎症等代谢方面的改善以及扭转了肥胖引起的PVAT抗收缩功能障碍，这些逆转是由于局部脂肪炎症和氧化应激减少，增加了脂联素和NO的生物利用度而实现。

2.3 PVAT与冠心病

肥胖是2型糖尿病和心血管疾病的主要危险因素，肥胖状态下的脂肪组织是促进心血管疾病发生发展的主要炎症源。虽然传统的内脏脂肪组织与冠心病的风险增加有关，但堆积在血管周围的脂肪在血管功能障碍中的作用越来越引起人们的重视，多项研究表明，PVAT作为一种新型的脂肪组织与冠心病的发生发展密切相关。

Chatterjee等[17]发现人的EAT细胞比来自内脏(肾周脂肪组织)和皮下脂肪细胞表现出脂肪细胞的分化状态减少，同时抗炎性因子脂联素分泌明显减少，而促炎性细胞因子如IL-6、IL-8和MCP-1在PVAT细胞中显著增加。小鼠主动脉弓PVAT与皮下脂肪和内脏脂肪组织相比，也表现出较低水平的脂肪细胞相关基因。此外，给予小鼠2周的高脂喂养则进一步引起PVAT的脂肪细胞相关基因表达减少，而促炎症基因表达上调，这些变化是在PVAT库对巨噬细胞的募集过程中观察到的。肥胖会加重PVAT的功能障碍， PVAT细胞表现出分化减少和促炎症升高的状态，进而影响血管壁的炎症反应。

Verhagen等[18]也发现了PVAT巨噬细胞浸润与冠状动脉外膜以及动脉粥样硬化斑块巨噬细胞的浸润相关，证明PVAT面积及炎症性质与冠状动脉粥样硬化斑块的大小和成分密切相关。最近Gurses等[19]的研究同样指出与对照组相比，冠心病患者EAT有较高的CD68+(P=0.005)和CD11c+(P<0.001)巨噬细胞计数，反映M1型巨噬细胞表型优势，CD11c+/CD206+巨噬细胞的比例在冠心病患者EAT显著高于对照组(P=0.008)。多项研究发现EAT厚度是冠状动脉病变程度和复杂程度的独立危险因素[20-21]。EAT有望成为防治冠状动脉粥样硬化的新靶点。那么怎样逆转EAT的炎症反应，仍需进行深入的研究与探索。

3 总结

PVAT作为一种高度活跃的内分泌/旁分泌器官，通过分泌多种活性物质来参与血管张力的调节以及心血管疾病的发生发展，其分泌的脂肪因子更是近几年研究的热点。Sfrp5是继脂联素之后发现的一种新型抗炎性脂肪细胞因子，主要在肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、肿瘤等方面有所研究；但关于其与动脉粥样硬化方面的研究国内外尚无相关报道，仍需大量的实验来证明其在动脉粥样硬化发病中所扮演的角色，相信对PVAT及Sfrp5进行深入研究后将会为动脉粥样硬化的防治提供新的靶点，为心血管疾病的预防开辟新的天地。