V肠道菌群失调在心力衰竭中的作用研究进展

郭锦涛 孟庆姝 综述 范慧敏, 刘中民, 审校

(1.同济大学附属东方医院心外科，上海 200120； 2.同济大学附属东方医院心力衰竭研究所，上海 200120)

人的肠道内共生着数量庞大、种类繁多的微生物，统称肠道菌群。肠道菌群种类繁多，约有30属，1 000余种，数量>1014，是人体细胞的10多倍，包含330万条基因，是人类基因的1 000多倍[1]。近年来，肠道菌群在健康和疾病中的作用越来越引起人们的重视,肠道菌群与肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症等疾病密切相关，肠道菌群还能通过影响相关的内分泌和免疫系统，调控神经系统，与神经系统形成肠道-内分泌-神经关联轴，从而调节机体的多种生理功能和病理过程。

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和/或射血能力受损而引起的一组综合征，心排量不能满足机体代谢需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和/或体循环瘀血，临床表现主要是呼吸困难和无力而致体力活动受限和水肿。HF患者血流动力学障碍可导致肠道组织的低灌注和循环瘀血，影响肠道菌群的形态、功能、构成、分布等，肠道菌群的这些改变称为菌群失调，菌群失调将导致肠道的屏障功能的受损，可使细菌内毒素移位进入全身血液循环，加重HF的炎症反应。富含胆碱和三甲胺的食物在肠道菌群以及肝脏的作用下生成的代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)在HF中发挥重要作用。肠道菌群失调导致血清中TMAO水平升高促进HF的发展，HF患者血清中TMAO升高与不良预后密切相关[2]。

1 肠道菌群的作用

1.1 肠道菌群与肠道代谢

人类的消化酶不能消化大多数复杂的碳水化合物和植物多糖，包括纤维素、木聚糖、抗性淀粉和菊粉等，但肠道菌群可通过糖分解途径和蛋白发酵途径将这些食物中难以消化成分加以利用并产生对机体有益的代谢产物。研究表明，肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)是肠道黏膜的主要能源物质，其可改善肠道黏膜内微循环，维护肠道黏膜的正常功能。同时，SCFAs也是一种重要的信号分子，通过免疫反应和神经内分泌机制调节机体食物(能量)摄入和代谢，影响脂肪的合成和储存[3-4]。肠道菌群与肠道代谢功能密切相关，保证肠道的正常功能。

1.2 肠道菌群与肠道屏障和肠道内免疫

肠道菌群可以调节肠道黏膜屏障的发育和功能，有助于免疫组织的成熟和肠道的运动功能，并防止肠道内机会致病菌的入侵[5]。在生理情况下，人体肠道内容物和肠道之间有一层黏膜屏障，主要由肠道上皮细胞分泌的黏液和上皮细胞顶端紧密连接的连接蛋白构成，防止肠道上皮细胞和免疫细胞直接接触肠道内的细菌，抑制炎症和感染的发生[6-7]。在基因修饰的肠道屏障功能损伤大鼠或高脂饮食致肠道屏障功能损伤大鼠的研究中发现，肠道内革兰阴性菌脂多糖(LPS)增多，连接蛋白减少，这将导致LPS更易透过损伤的肠道屏障进入循环中，介导细胞因子增多如白介素-6、肿瘤坏死因子-α和诱发全身炎症反应[8]。

2 影响肠道菌群的因素

肠道菌群的组成呈一个动态变化的过程，人类微生物组织的分析显示甚至健康的个体在肠道微生物中也有明显差异，已经证实个体肠道菌群与饮食、年龄、抗生素使用、环境的细菌组成和宿主遗传等因素密切相关[9]。随着现代基因组测序技术和生物信息学工具的发展，可以利用这些新的技术和方法探索肠道菌群的变化与多种疾病发生和发展的关系[10]。

3 HF导致的肠道菌群失调

研究发现，HF患者心排血量降低和全身充血可导致肠黏膜缺血、水肿，从而导致细菌移位和内毒素进入全身血液循环可以导致HF患者炎症反应增加[11]。免疫反应和全身炎症反应在HF的发病机制和进展中发挥重要作用[12]。HF伴有外周水肿的患者血清检测发现炎症因子水平和LPS较没有HF的对照组升高，而升高的炎症因子和LPS反过来继续激活炎症反应，介导了血管内皮细胞损伤和心肌细胞损伤，并且白介素-6、肿瘤坏死因子-α等水平升高与心功能不全及不良预后相关[13-14]。研究发现，HF患者和健康的对照组相比，肠道血流量下降，血清中免疫球蛋白浓度增加，这与肠道黏膜活检提示的致病菌数量增加相一致[15];研究还发现，HF患者的肠道通透性增加、粪便中的细菌和真菌数量也增加，这提示对HF的治疗中维护肠道屏障正常功能可能成为新的靶点[16]。

4 TMAO在HF发生发展中的作用

肠道菌群能够消化肠道中胆碱、卵磷脂、左旋肉碱等膳食营养素，生成三甲胺,三甲胺在肝脏黄素单氧酶3催化下生成TMAO，血浆TMAO水平与膳食、肠道微生物的活性及肝脏黄素氧化酶的活性有关，TMAO最终通过肾脏排泄，血清中的TMAO水平及其代谢与心血管疾病密切相关[17]。肠道屏障受损使TMAO更易通过肠道黏膜屏障进入血液循环中，血浆中TMAO促进了心血管疾病的发生发展,使得TMAO成为心血管疾病的一个新的危险因素[18-20]。研究发现，TMAO促进心血管疾病发生发展的机制主要包括， TMAO诱导清道夫细胞受体的上调干扰胆固醇代谢；TMAO诱导动脉血管泡沫细胞的形成；TMAO促进细胞内的钙离子释放，诱导血小板的黏附和聚集[18]。在横向主动脉弓缩窄模型诱导HF大鼠动物实验中，证实TMAO可促使大鼠心室重构、左心泵血功能下降、心肌间质细胞和血管周围纤维化[21]。在最近的临床研究中，HF患者血清中TMAO水平较正常对照组升高，通过5年的病例随访研究发现，HF患者血浆中TMAO水平较对照组升高，而且这些患者的死亡风险较对照组增加3.4倍[22]。

5 调整肠道菌群失调改善HF的研究进展

近年的研究发现，肠道菌群失调与HF的病理生理过程密切相关。降低肠道代谢水平或者改变肠道菌群构成可能降低HF的发生风险。肠道环境最大的暴露因素是膳食，这使得改变膳食结构成为改变肠道菌群构成的有效途径，如坚持地中海饮食可以降低心血管疾病发病率[23]。富含纤维的饮食促进有益的肠道微生物生长并抑制机会致病菌的生长[24]，膳食纤维在大肠厌氧菌作用下生成SCFAs，是肠道能源物质之一,可降低肠道pH值，抑制肠道革兰阴性菌生长，增加产醋酸菌群数量，降低血压，减少心肌肥大和纤维化[25-26]；在动物实验中，研究还证实SCFAs可以显著降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚[27]。益生菌是活的有益细菌，可能通过调节肠道内pH、生成抗菌产物或直接抑制病原菌等作用重建一个适当的肠道菌群平衡[28]。在冠状动脉结扎所致心肌梗死和HF的大鼠实验中，给予益生菌喂养后，大鼠心肌梗死面积减小，并改善心室重构、心肌细胞肥大和代谢[29]。抗生素治疗目的在于消除或抑制致病菌，选择性肠道去污可使进展期HF患者单核细胞CD14的表达和细胞内细胞因子浓度降低[30]。在心肌梗死大鼠实验中，广谱抗生素可使瘦素水平下降，从而减少大鼠心肌梗死面积[31]。HF患者粪便中致病菌群数量增加，甚至HF越严重，致病菌群数量增加越明显[32],粪便菌群移植可以重建肠道菌，调节菌群紊乱，因此粪便菌群移植是一种治疗心血管疾病的新方法[33]。1,3-二甲基丁醇可以阻断TMAO生成的关键酶并抑制泡沫细胞形成和动脉粥样硬化，而TMAO与HF不良预后密切相关，因此这种小分子酶阻断剂可干预HF进展[34-35]。

6 总结及展望

肠道菌群在人体健康和疾病中发挥重要作用，肠道菌群失调可以介导全身炎症反应和增加致病毒素促进疾病的病理过程，而全身慢性炎症与HF的病理生理过程密切相关，但肠道菌群影响HF发展的具体机制尚不清楚。最近TMAO的研究为肠道菌群与HF的相互作用以及HF的病理生理过程提供了新的靶点。然而，肠道微生物及其代谢物与心血管病的因果关系，以及具体的作用机制等需要进一步的探索。