甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶相继致关节炎综合征1例

余丽梅，吴秀芝，袁 芳，杨兴彪，尹兆恒

病例 女，12岁，因“双侧肩关节、膝关节疼痛1 w，呈游走性，累及双侧肘关节、双侧腕关节，不能行走2 d”于2016年7月25日入院。患者2016年6月10日于本院门诊诊断为“甲状腺机能亢进”，给予甲巯咪唑片（德国默克公司；国家批准文号：H20120406）10 mg口服，3 次/d；普萘洛尔片10 mg口服，3次/d。既往：体健，否药物、食物过敏史，否风湿病、系统性红斑狼疮等病史。

入院查体：身高150 cm，体重30 kg，体质量指数（BMI）13.33 kg/m2，体温 36.7℃，脉搏 99次/min，呼吸 20次/min，血压110/66 mmHg。轮椅推入科，神志清楚，发育、营养正常，双眼轻度突出，双侧甲状腺Ⅱ度肿大，质中，无压痛，未触及结节。心率105次/分，律齐，未闻及杂音，四肢关节无红肿，肌力正常，双侧肩关节及膝关节有压痛，不能触碰，大小关节均受累，活动受限，神经系统检查未见异常。实验室检查：甲状腺功能：T3 3.47ng/ml、T4 167.28 ng/ml、TSH 0.16 uIU/ml、FT3 16.59 Pmol/L、FT4 36.68 Pmol/L、TG 8.60 ng/ml、TG-AB 1.61、TM-AB 2.61 U/ml；WBC 3.86×109/L，NE%64.5%，LYMPH%25.3%，HGB 132 g/L，PLT 307×109/L；ESR 8 mm/h，CRP 5.1 mg/L，PCT 0.6 ng/ml,BUA 282umol/L;RF 7.6 IU/ml，ASO 22 IU/ml；ANCA 阴性； 尿常规无异常；自身免疫相关检查：抗核抗体(ANA)，胞核均质型，抗组蛋白抗体阳性，余均为阴性。血IgG 17.89 g/L，轻度升高；血IgA、IgM及补体C3、C4正常；肿瘤标记物（-）；甲状腺彩超示：甲状腺双侧叶轻度肿大并血流较丰富，考虑甲亢；心电图：窦性心动过速。

考虑甲巯咪唑致多关节炎综合征可能性大，立即停用甲巯咪唑片，同时给予双氯芬酸钠肠溶片25 mg口服，3次/d。对症治疗2 d，疼痛无缓解，且进行性加重,给予加用甲泼尼龙琥珀酸钠注射液20 mg静滴，1次/d。治疗3 d后（2016年7月30日），患者关节疼痛症状明显缓解，停用甲泼尼龙琥珀酸钠注射液，调整为甲泼尼龙片12 mg口服，1次/d，维持治疗。2016年8月4日患者关节疼痛消失，活动自如，停用双氯芬酸钠肠溶片及甲泼尼龙片，继续观察3 d未出现异常。医师建议患者针对甲亢手术治疗，但患者家属拒绝。2016年8月8日将抗甲状腺药物调整为丙硫氧嘧啶片（德国赫尔布兰德医药化工司；国家批准文号：H20130868）50 mg口服，3次/d，留院观察3 d未出现异常，于2016年8月12日带药（丙硫氧嘧啶片、普萘洛尔片）出院。

2016年8月24日患者再次出现双侧肩关节、膝关节疼痛，呈进行性加重，于2016年8月25日再次入院。实验室检查： 甲状腺功能：T3 4.42 ng/ml、T4 215.14 ng/ml、TSH 0.03 uIU/ml、FT3 15.96 Pmol/L、FT4 45.26 Pmol/L、TG 8.6 ng/ml、TG-AB 1.71、TM-AB 2.64 U/ml；其余相关检查均无异常。临床药师考虑抗甲状腺药物交叉过敏反应，患者关节疼痛由丙硫氧嘧啶引起，建议停用丙硫氧嘧啶，医师采纳药师建议停用丙硫氧嘧啶，再次对症处理（方法同前）14 d后（2016年9月7日）患者关节疼痛消失，活动自如，继续观察3 d未出现异常，完善相关检查后予131碘8.0 mCi放射治疗出院。至今随访2个月，患者未再次使用口服抗甲状腺药物，关节炎综合征未再次发生。

讨论 有研究认为，引起儿童关节炎综合征的原因主要有感染性疾病如化脓性关节炎、感染后反应性关节炎或非感染性疾病如儿童风湿病、白血病、结缔组织病等[1]。本例先后两次入院临床症状及实验室检查结果均可排除感染、风湿病、白血病、结缔组织病、痛风等自身病理生理状况导致的关节炎综合征，且目前尚无甲亢导致患者出现关节炎综合症的临床报道，故可排除患者原有基础疾病（甲亢）引起患者关节炎综合征的可能。

本例为12岁女童，服用小剂量甲巯咪唑即出现关节炎综合征症状，大、小关节均有累及，同时伴有多关节疼痛等，与目前文献报道不尽一致[2-4]。患儿换用丙硫氧嘧啶后，再次发生关节炎综合征，停用丙硫氧嘧啶后不良反应未再次发生，可确定再次发生的关节炎综合征由丙硫氧嘧啶引起。翁焕研究认为[5]，丙硫氧嘧啶也会导致关节炎综合征的发生，且甲巯咪唑（MMI）与丙硫氧嘧啶（PTU）之间存在交叉过敏反应，使用其中一种发生关节炎综合征后，换用另外一种再次发生关节炎综合征的概率达50%。目前对抗甲状腺药物(ATD)致关节炎综合征确切的发病机制尚不明确，认为可能为免疫性毒性反应[6]。ATD的嘧啶基团可能引起ANA结构改变，其巯基作为半抗原激活机体自身免疫反应[1]。

关节炎综合征是ATD一种少见的不良反应，因其发病率低，使临床医师对其重视不足，国内文献只有零星的报道[7-8]，而国外学者早就对其进行过详细报道。Bajaj等[9]总结了 1965～1996年 Medline和 Embase数据库收录的ATD致关节炎综合征的病例报道，概括为：既往无关节炎病史，在应用ATD治疗的两个月内出现关节疼痛，为阵发、游走性多关节炎，停药4 w后症状多可好转。这种临床少见的不良反应，往往不易引起临床的注意，临床医师则应提高对此类少见不良反应的关注。

本例为门诊患者，目前临床针对不良反应关注较多的为住院患者。一方面提示临床应全面关注药品不良反应信息，注重实时性、全面性，逐步培养和提高临床医务人员捕捉可疑药品不良反应的意识和能力，密切关注患者用药前后的变化，及时发现药物不良反应。另一方面也提示临床药师应加强门诊患者药品不良反应的关注度及宣传度，尤其是对特殊人群如儿童、孕产妇、老年人的关注。对于长期服用抗甲状腺药物的患者，药师在进行用药教育时，应提醒患者如果出现关节疼痛等不适要及时就医，争取早发现、早治疗。