心肌代谢重构在慢性心力衰竭进展中的作用

邱英茹 综述 张瑞英 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

慢性心力衰竭是指由于心脏发生了结构和/或功能异常，损害心室的充盈和/或射血能力以致不能满足机体供血需求的一种综合征。尽管随着对慢性心力衰竭时神经内分泌机制在疾病进展中作用的认识和干预的深入，有关心力衰竭的治疗已取得明显进步，但其病死率仍较高。因此，有必要发现并干预心力衰竭的其他机制来寻求新的治疗方法[1]。从van Bilsen等[2]提出代谢重构的概念至今已有大量研究关注代谢重构与慢性心力衰竭间的相关。心肌代谢重构是指心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。

心脏是“杂食者”，可选择的能量代谢底物有脂肪酸、碳水化合物、乳酸盐、酮体以及某些氨基酸；但超过2/3的ATP由脂肪酸氧化产生，其余ATP是通过其他底物代谢产生，如葡萄糖。心脏是机体最大的耗能器官，但心肌细胞内储存ATP浓度很低，因此需持续供给心肌能量不断产生ATP来维持心脏的正常功能；但是慢性心力衰竭时能量代谢紊乱，从而导致心脏功能不断恶化及心室重构进展。

1 正常心肌能量代谢特点

1.1 心肌脂肪酸代谢特点

首先脂肪酸转运酶 (FAT/CD36)、膜结合型脂肪酸结合蛋白和脂肪酸转运蛋白 1介导游离脂肪酸进入心肌细胞，然后脂酰辅酶A合成酶将脂肪酸转变为脂酰辅酶A，脂酰辅酶A再通过三酰甘油酰基转移酶、二酰甘油酰基转移酶(DGAT)、一酰甘油酰基转移酶催化生成一酰甘油、二酰甘油、三酰甘油，逐渐加入至三酰甘油池中。而脂肪三酰甘油脂酶 (ATGL)、激素敏感性脂肪酶、单酰甘油脂肪酶可将三酰甘油池中的甘油酯类水解生成脂酰辅酶A，随后在肉毒碱-棕榈酰转移酶(CPT)-1、酰基肉碱移位酶和CPT-2协助下转运至线粒体，进行β氧化，β氧化通路由酰基辅酶A脱氢酶、烯酰辅酶A水合酶、L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶和3-酮脂酰辅酶A硫解酶组成，长链酰基辅酶A通过四种酶的连续酶促反应生成乙酰辅酶A，然后乙酰辅酶A进入三羧酸循环(TCA)产生黄素腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。黄素腺嘌呤二核苷酸和NADH通过电子传递链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ将电子转移至氧气，使线粒体内膜形成电化学质子梯度，这种梯度促进H+进入线粒体基质，然后在ATP合酶(复合体Ⅴ)作用下生成ATP。

1.2 葡萄糖代谢的特点

葡萄糖通过胰岛素敏感性葡萄糖转运蛋白(GLUT)1和GLUT4转运至心肌细胞内(主要是GLUT4)，然后被己糖激酶磷酸化生成 6-磷酸葡萄糖，进入糖酵解产生丙酮酸和NADH，丙酮酸通过不同途径可产生多种物质。当氧供充足时，丙酮酸在线粒体丙酮酸载体作用下进入线粒体，然后通过丙酮酸脱氢酶(PDH)生成乙酰辅酶 A，进入TCA。PDH 是位于线粒体基质的复合酶，它可被PDH激酶1～4磷酸化后灭活，而PDH磷酸酶可使其再活化。当缺氧条件下，丙酮酸通过乳酸脱氢酶生成乳酸。丙酮酸还可羧化成草酰乙酸及苹果酸盐进入TCA，作为一种“回补反应”维持TCA中间代谢产物的平衡[3]。

1.3 氨基酸代谢特点

必需氨基酸是细胞生长的重要营养素，而参与心肌能量代谢的氨基酸主要是支链氨基酸(BCAA)，即缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸。BCAA在BCAA转氨酶的作用下生成支链酮酸(BCKA)，然后通过BCKA脱氢酶降解成乙酰辅酶A及丙酰辅酶A，丙酰辅酶A再逐渐降解成琥珀酰辅酶A，进入TCA彻底氧化。BCKA脱氢酶复合体是三种氨基酸分解代谢的限速酶，它的亚基结构和必需辅酶与其他两种复合体极为相似。分别是：丙酮酸脱氢酶复合体，糖代谢的关键酶；ɑ-酮戊二酸脱氢酶复合体，TCA的关键酶[4-5]。

2 慢性心力衰竭时心肌代谢的特点

2.1 慢性心力衰竭时心脏能量代谢底物的改变

随着心力衰竭发生发展，毛细血管密度减少使心肌氧气供应相对减少，心脏前后负荷增加使心肌能量消耗逐渐增加。因此为了满足心力衰竭时增加的能量需求，心肌代谢底物由脂肪酸向葡萄糖转变。从生化角度来说，此种转变方式对心肌是有益的。因为在耗氧量相同的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化产生更多的ATP。然而，研究发现在心力衰竭早期，脂肪酸向葡萄糖氧化转变的代偿方式尚能使心肌能量代谢维持正常，在心力衰竭终末期，严重缺氧导致胰岛素抵抗及线粒体氧化能力递减，丙酮酸进入TCA减少，更多的被还原为乳酸，导致ATP产生严重减少。而且，由于心肌细胞脂肪酸β氧化能力下降，使心肌脂肪酸增加，从而导致脂毒性物质的大量积累，如神经酰胺，加重心力衰竭进展[6]。

2.2 心肌高能磷酸盐的变化

肌酸激酶(CK)可催化磷酸肌酸(PCr)+ADP+H+肌酸+ATP这一可逆反应，正常心肌通过CK再合成的ATP比氧化磷酸化产生ATP迅速。因此，CK系统可作为ATP池的短期缓冲。心力衰竭时，肌酸转运蛋白活性下降，导致整体肌酸池容量减少，肌酸减少也暗示PCr储量下降。由于很难获取绝对PCr值，因此通常使用PCr/ATP比值来反映心肌高能磷酸盐的变化。动物研究发现，与心力衰竭代偿期相比，心力衰竭失代偿期时PCr/ATP下降更明显[7]。临床研究发现严重主动脉瓣狭窄患者，在行主动脉瓣置换术后，PCr/ATP比值明显上升，但仍低于正常人[8]。总之，PCr/ATP下降先于心脏收缩功能障碍且能反映心力衰竭预后；但并不是心力衰竭的特异性标志物。动物研究发现，当心功能正常时，CK过表达可增加ATP含量但不影响收缩功能。而当心力衰竭时，CK过表达可改善心脏收缩功能，减少CK表达时，心脏收缩功能较CK过表达时下降[9]。因此，心力衰竭时“能量匮乏”可能与CK显著相关，CK可成为治疗心力衰竭的潜在靶点。

2.3 心肌线粒体功能障碍

线粒体是通过线粒体生物合成进行自我更新来维持其完整性的。而调节线粒体生物合成的主要因子为核呼吸因子(NRFs)和线粒体转录因子A，两者共同参与线粒体基因的复制和转录[10]。正常心肌所需ATP的95%来自线粒体的氧化磷酸化，线粒体不仅是能量产生的核心，还参与钙处理、活性氧的产生、细胞凋亡等，这些功能共同维持心脏稳态。心力衰竭时线粒体酶含量及活性均降低，线粒体数目减少，活性氧蓄积导致线粒体结构和功能紊乱。因此，干预NRFs、线粒体转录因子A，可能会改善心力衰竭时线粒体功能障碍。

2.4 潜在能量代谢转录调节靶标

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是配体激活核受体超家族的成员，其与维甲酸X受体形成异源二聚体绑定于靶基因启动子区域的PPARs效应元件上，从而增加靶基因的表达。PPARs的配体包括脂肪酸和脂质代谢物，例如多不饱和脂肪酸、白三烯等。PPARs有三种亚型，包括ɑ、β、γ，其中PPARɑ已经被充分研究，它在心肌中大量表达，是脂肪酸代谢的主要转录调节物，其靶基因包括脂肪酸摄取(FAT/CD36、脂肪酸转运蛋白1)，胞浆脂肪酸结合和酯化(三磷酸甘油酰基转移酶，二酰甘油酰基转移酶)，丙二酰辅酶A脱羧酶(MCD)，线粒体转运(CPT-1、CPT-2)，β氧化关键酶及葡萄糖氧化(丙酮酸脱氢酶激酶4)。在左室容量超负荷早期心肌代谢底物即发生转变，用PPARα激动剂非诺贝特治疗后心肌向糖代谢转变减少，维持相对正常的脂肪酸氧化，进而减少左室重构；但研究发现无论是PPARα缺乏或过表达均会导致心脏肥大和扩张，出现心功能受损[11-12]。

雌激素相关受体(ERR)，也是能量代谢调节转录因子，它包括ERRɑ、ERRβ及ERRγ，参与调控脂肪酸氧化、TCA、呼吸链、氧化磷酸化，并参与线粒体基因组的转录调控。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，是一种蛋白激酶，是细胞能量代谢的“传感器”，可快速感知并调节细胞能量代谢的短期改变。当心脏受到缺血、缺氧等刺激时，AMP/ATP比率下降，激活AMPK，使6-磷酸果糖激酶-2磷酸化，通过增加糖代谢使ATP水平恢复正常。AMPK除了对代谢酶进行调节外，也可使转录调节因子磷酸化，影响代谢调节。AMPK介导PPARγ共激活剂1ɑ(PGC-1ɑ)磷酸化，刺激线粒体生物合成并改善脂肪酸代谢；介导叉头转录因子O磷酸化，促进CD36 和GLUT4基因转录，改善心肌的糖、脂代谢[13]。因此激活AMPK，可延缓心肌肥大向心力衰竭的进展。

PGC-1ɑ是能量代谢的主调节因子，它可以共活化转录因子PPARs、ERR、NRFs，全面控制心肌细胞代谢表型。研究发现PGC-1ɑ与PPARɑ、NRF-1相互作用可增加脂肪酸氧化率，促进线粒体蛋白相关基因的转录。当心脏PGC-1ɑ过度表达时，将导致线粒体异常增殖，肌纤维破坏，逐渐发展为扩张型心肌病[14]。而PGC-1ɑ表达减少时，小鼠心肌能量储备能力降低，心率减少，心肌收缩力下降[14]。因此，这些转录因子表达至何种程度才能延缓心力衰竭进程至今仍不清楚，因为任一转录因子过表达或表达缺失均可使代谢紊乱，心功能受损。

3 心肌代谢重构的治疗方法

派克昔林通过抑制CPT-1，抑制脂肪酸向葡萄糖转变，减少心肌耗氧量，最初用于预防心绞痛，目前主要用于治疗心肌梗死后心肌缺血。研究发现，在扩张型心肌病导致的心力衰竭患者中，派克昔林可增加PCr/ATP比值，并可改善患者的纽约心功能分级[15]。

曲美他嗪是一种3-酮酸辅酶A硫解酶抑制剂，通过干预β氧化的最后步骤，阻止钙超载，保护ATP池，减少脂质过氧化。目前主要用于缺血性心肌病的治疗，但迄今为止曲美他嗪在非缺血性心肌病方面的治疗存在争议。研究发现，在非缺血性心肌病患者中，在常规治疗基础上加入曲美他嗪，6个月后患者的左室射血分数、运动耐力、生活质量并未发生明显改变[16]。

雷诺嗪结构类似于曲美他嗪，它可减少血清游离脂肪酸的含量，但其主要机制是抑制心肌细胞的钠流，进而阻止心肌缺血时钠依赖型的钙超载。目前证明雷诺嗪可减轻多柔吡星引起的心脏舒张功能障碍，从而预防心肌病的进展[17]。

黄酮类物质是一种低分子量化合物，天然存在于植物中。其结构复杂，大致分为六组：黄酮醇、黄酮、异黄酮、黄烷酮、黄烷醇和花青素。多种流行病学研究证实黄酮类物质与心力衰竭之间负性相关,它主要通过靶向作用于多种代谢酶，调节心肌能量的产生和利用。黄酮类物质-二氢槲皮素可加强柠檬酸合酶的活性，催化TCA的第一步。此外，大量的类黄酮可以改变电子传递链及氧化磷酸化相关酶复合体的活性。研究发现在鼠心肾综合征模型中，黄酮类物质-柚皮素可抑制低密度脂蛋白、三酰甘油、总胆固醇的增加，降低肌酐、B型钠尿肽、醛固酮、血管紧张素Ⅱ的水平，改善心室重构及心脏舒张功能障碍[18]。

MCD可使丙二酰辅酶A降解为乙酰辅酶A，减少丙二酰辅酶A对CPT-1活性的抑制，进而促进脂肪酸氧化。目前已有动物研究证实使MCD基因沉默或使用MCD抑制剂对心力衰竭有效，但还未应用于临床[19]。

左旋肉碱作为酰基肉碱穿梭于线粒体的辅因子，可促进脂肪酸向线粒体的转运，增加氧化磷酸化。已有动物研究证实，左旋肉碱可以预防高血压心脏病的心室纤维化及向心力衰竭的进展[20]。

“Bendavia”是一种位于线粒体膜的磷酸盐，具有肽结构，靶向作用于心磷脂。它可以维持电子传递链的稳定，也可减少线粒体膜的通透性，阻止活性氧的形成。“Bendavia”在动物缺血性心肌病模型中，可恢复线粒体的能量代谢，减少缺血再灌注损伤[21]。因此，“Bendavia”有望成为一种新型药物应用于临床。

长链酰基肉碱作为脂肪酸氧化的中介物，当心力衰竭时脂肪酸氧化受阻，长链酰基肉碱逐渐积累。研究发现，外周血长链酰基肉碱水平与心力衰竭独立相关。其可预测慢性心力衰竭患者的功能状态和病死率[22]。这为临床管理心力衰竭患者提供了新的方式。

与棕榈酸相比,油酸更能增加心肌内三酰甘油含量及其周转率，而心脏三酰甘油池的增加可进一步增加PPARα调控的相关靶基因的表达。使用油酸也可提高心肌脂肪酸β氧化率，是由于单不饱和脂肪酸对限速酶ATGL、DGAT的亲和力强。油酸不仅能提高心肌脂肪酸β氧化率和PPARα活性，还可减少脂毒性物质神经酰胺的产生，改善心肌收缩力[23]。将ATGL基因切除后，心肌三酰甘油池的脂肪酸释放受到限制，心肌脂毒性物质神经酰胺积累，PPARα活性下降，最终导致心功能受损[24]。因此，补充不饱和脂肪酸，减少饱和脂肪酸可作为慢性心力衰竭的潜在治疗途径。

对心力衰竭时氨基酸的代谢改变研究甚少，在鼠心力衰竭模型中，BCAA分解代谢的相关基因表达被抑制，且BCKA含量增多，诱导心肌发生氧化应激及代谢紊乱，进一步加重心力衰竭，这一研究成果已在人心肌病模型中被证实。BCAA分解代谢缺陷的致病机制是BCKA含量增加，因此加强BCAA的“分解代谢流”是一潜在的治疗措施。目前已有动物研究表明BCKA脱氢酶激酶抑制剂可减少BCAA、BCKA的积累，延缓心力衰竭的进展，且可改善心肌梗死后的心肌病理重构[4]。

在存在肥胖或胰岛素抵抗时，限制CD36转运脂肪酸进入心肌细胞可避免心脏发生心肌肥厚和心功能障碍。然而，在没有高循环游离脂肪酸条件下，仍限制CD36转运脂肪酸进入心肌细胞可加快心肌肥大进展至心力衰竭的进程[25]。因此，不同病因导致的心力衰竭，采取的治疗措施也应有区别。

总之，心肌代谢重构在慢性心力衰竭疾病进展中扮演重要角色。由于心力衰竭的病因复杂，因此治疗方案需要特异化、个体化。无论选择何种治疗方案，至少需要达到三个标准：(1)必须具有保护心肌细胞能量需要的能力；(2)满足底物利用多样性；(3)治疗不能使心脏能量耗竭而精疲力尽。完全阻滞脂肪酸或葡萄糖代谢的治疗措施对心力衰竭患者都是不利的。

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