Sepsis并非感染：支持“拯救Sepsis运动”

隆 云，刘大为

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院重症医学科，北京 100730

战国时期，哲学家公孙龙提出了一个著名的哲学问题——“白马非马”，曰：“马者，所以命形也。白者，所以命色也。命色者，非命形也，故曰白马非马。”因此，可以说Sepsis并非感染(infection)！美国感染病学会(Infectious Disease Society of America，IDSA)关于2016年版的“拯救Sepsis运动(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”指南“Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock”[1]与SSC分歧的核心，即是未真正区分“infection” 与“Sepsis”的内在差别，导致了对SSC指南的误读。

1 如何鉴别Sepsis和非感染性疾病综合症

IDSA认为，2016年版SSC指南中Sepsis 回避了诊断感染的困难，未说明在诊断Sepsis之前如何诊断感染，也未说明器官衰竭是否与Sepsis相关。为了说明感染诊断的重要性，Klein Klouwenberg等[2]还发表了一项事后分析研究，入院最初怀疑Sepsis的2579例患者中，最终有13%的患者被排除，仅有1/3最终确诊感染，即多数诊断Sepsis的患者，最后并不存在感染。然而临床诊断本身存在不同诊断层级，可分为拟诊、临床诊断和确诊。有意思的是，此篇研究中最终仍有30%的患者仅拟诊为感染，25%的患者仅临床诊断为感染。故临床多数情况下，尤其是Sepsis，诊断感染并非没有可能性，而是缺乏获得确诊的必要证据。

Sepsis虽然源于感染但不同于感染。 “Sepsis”一词的古希腊语原意是指腐烂，相当于英文decay。希波克拉底认为Sepsis是指组织破溃引起全身疾病、恶臭而最终死亡的这一过程。IDSA关注的是感染，而SSC更多关注的是Sepsis。后者不仅限于感染，而是强调由感染导致的器官损伤和最终患者死亡的连续过程。《第三版Sepsis与感染性休克定义国际共识》(下文简称Sepsis 3.0)将Sepsis定义为机体对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[3],强调Sepsis是器官功能障碍，且处于危及生命的状态，而感染仅是触发的因素。从此角度来说，Sepsis指的是重症感染状态，而重症感染并非感染。弄清感染和Sepsis这两个概念的差异，深入理解二者关注点的不同，才能理解其分歧的由来。

更为关键的问题在于，临床怀疑感染的患者存在明确急性器官功能损害时，是应立即开始抗感染治疗还是继续等待感染确证呢？答案是明确的，器官衰竭治疗具有时效性，任何诊断和治疗的延迟(以小时为单位)均会导致患者预后明显恶化。有资料证实，对于Sepsis患者，抗感染治疗的起始时间与患者死亡率明确相关，每延迟1 h，患者的死亡率均明显升高[4]。鉴于当前感染诊断技术还不能做到床旁实时，早期识别Sepsis变得十分困难。早期识别工作不应仅在重症病房内推进，更为重要的是，应在急诊分诊和普通病房筛查中推进。Sepsis延迟诊断可能会使患者面临极大的死亡风险，此时不能苛责临床一线医生是否能在床旁第一时间给出确定的感染诊断或反复斟酌器官损伤是否由感染导致；相反，应鼓励临床一线医生早期识别Sepsis，尽早启动治疗。

2 经验性抗感染治疗的起始时间

SSC指南要求，诊断Sepsis后1 h内应开始应用抗菌药物[5]。而IDSA认为，由于此时不能确认感染诊断，易将抗菌药物应用于非感染患者；同时，“1 h内”如何界定亦不明确。

针对此问题，其实SSC指南和Sepsis 3.0已经进行了很好的阐述。其关键点在于Sepsis的早期识别，即筛查流程。临床医生根据个人经验去评估患者，一旦怀疑感染即“疑似”感染应即刻评估器官功能状态。在急诊或普通病房，可进行快速序贯性器官衰竭评分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA),即评估患者的呼吸频率、收缩压和意识状态，如果3个指标中有两个阳性即可怀疑为Sepsis，此时应与ICU一样评估SOFA评分，如SOFA评分较先前qSOFA基础值增加≥2分即诊断为Sepsis[2]。此流程将诊断和起始治疗权利还给了临床一线医生，促进了Sepsis的早期诊断和治疗。

诊断Sepsis后，需经验性给予抗菌药物，要求普通病房或急诊3 h内给入，而ICU要求1 h内给入。如何实现上述速度呢？一方面需要对临床医护人员关于感染及Sepsis诊断标准进行培训，而更为关键的是界定上述时间段的起点和终点。终点常定义为起始输入正确抗菌素的时间点，起点即诊断Sepsis的零点。筛查感染的零点联合参照输入抗菌药物和送检体液标本的时间点，先者为感染的零点，即如果先给予抗菌药物，则送检要求在其后24 h内执行；如果先送检，抗菌药物则要求在其后72 h内输入。筛查Sepsis的零点是在发现感染的基础上，SOFA较qSOFA基础值增加≥2分的时间点。在电子警示系统尚未成形时，Sepsis的筛查主要依赖于临床一线医护人员[6]。筛查阳性由临床诊断感染和发现器官功能障碍两个部分组成。临床诊断感染需熟练掌握不同部位感染的诊断标准，然而更为重要的是及时发现器官功能障碍。与早期预警评分、全身炎症反应评分和qSOFA等床旁易评估指标不同的是，SOFA评分更依赖于血气、血常规、肝肾功能等实验室检查指标[3,7- 8]。在临床实践中应重点培训临床一线医护人员熟练掌握SOFA指标，及时进行检测并尽快获取检查数据，以增加筛查准确度和敏感度。一项以护理为导向的研究中，护士每天工作开始前2 h对患者进行Sepsis筛查，为期一个月，结果发现245例患者中39例阳性，改变了其中40%～50%患者的临床医疗行为，如使用抗菌药物、留取血培养、液体复苏、检测乳酸和转入ICU等[9]。通过此类活动，可促进护理人员对筛查的理解，培训更多人员成为院内Sepsis识别专家，不仅改进了工作流程，更为重要的是改善了患者的预后[10]。研究发现，严格执行标准化筛查历程，将每天至少多挽救一例患者的生命[11]。未来电子警示系统的推进及其与人工筛查的有机结合，将使重症感染筛查可能达到实时客观。

3 血培养与中心导管问题

SSC指南推荐，如怀疑Sepsis，在不延误抗菌药物使用的前提下应常规进行包括血培养在内的所有怀疑部位的微生物标本送检，其中至少包括两套血培养；如不怀疑导管相关血流感染，血培养可以来自穿刺的外周静脉，或者一根导管的不同管腔；当怀疑导管相关血流感染时，血培养至少应一套来自导管，一套来自外周静脉，且不排除拔除导管。IDSA认为SSC指南中所说的两套血培养依据不足，在怀疑导管相关血流感染面临多个导管腔或多根导管时，指南并未说明应从哪根导管或哪个导管腔留取血培养；同时，应在面临顽固性休克、难治病原微生物及持续菌血症时才能拔除导管，而非仅仅是怀疑感染时就拔除导管。

首先关于血培养量的问题，Cockerill等[12]在对163例血培养阳性的患者研究中发现，1套血培养检出率仅能达到65%，2套可达80%，3套才能达到96%。Lee等[13]研究发现，为了达到99%的检出率，甚至需要4套血培养。为了配合当前检验技术，从目前临床可操作性看，2套血培养可行性更好。至于应从哪个导管取血进行培养，即便是IDSA的导管相关血流感染指南中也并未明确给出。而在SSC指南中指出，不推荐盲目从所有位置留取培养，留取培养的决定权应源自治疗团队的仔细分析，而分析时间建议在不影响起始抗菌药物使用的前提下可长达45 min。关于拔除导管时机问题，IDSA指南对此更为谨慎，其推荐了一揽子拯救方案，短期留置导管仅在毒力强的革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌、肠球菌、真菌、分枝杆菌等菌血症时才能立即拔除[14]；然而，SSC指南明确指出病灶清除是治疗Sepsis的关键措施，因此推荐任何血管内植入物，一旦怀疑感染应迅速拔除[5]，这是因为中心静脉导管常常是Sepsis或感染性休克的起源，且权衡风险与收益比，拔除导管往往是最经济有效的治疗。在一项真菌血症的研究中，拔除导管是影响患者预后的保护因素[15]。

4 联合治疗与多药治疗

SSC指南将临床应用抗菌药物的方式进行了归类和命名，其中清晰地阐述了联合治疗和多药治疗的概念。SSC认为联合治疗是指在明确或疑似某种病原微生物感染时，使用多种抗菌药物的不同作用机制以加速该微生物的清除；多药治疗是指在经验性治疗面临未知病原菌为达广泛覆盖或在联合治疗面临明确病原菌为加速病原菌清除时，而采取的多种抗菌药物治疗。多药治疗应包括联合治疗。而IDSA认为这两个概念易混淆，且无强力数据支持针对一种病原微生物使用两种抗菌药物联合治疗有益。实际上，SSC指南已对经验性联合治疗进行了限制，其曾在2012年对合并粒缺发热Sepsis患者推荐经验性联合抗菌药物治疗，但在2016年根据最新荟萃分析结果，仅对合并感染性休克患者推荐经验性联合治疗，对非休克的粒缺患者不再推荐联合治疗[16]。虽然Brunkhorst等[17]的前瞻性随机对照研究证实单药不比联合治疗疗效差，但其研究对象并非感染性休克患者。SSC指南更倾向于荟萃分析的研究结果，并强调启动经验性联合治疗在当患者初始症状改善后，推荐降阶梯治疗。

5 降钙素原的地位

两个学会均注意到在Sepsis抗菌药物管理中，降钙素原(procalcitonin，PCT)的地位明显提高。2016年版SSC指南中增加了一条推荐，即可以监测 PCT水平以缩短Sepsis患者使用抗菌药物的时间。然而IDSA仍认为SSC指南应推荐使用PCT而非只是“可以监测”。虽然最近一项来自荷兰的大规模多中心研究[18]发现，PCT导向抗菌药物治疗疗程可缩短抗菌药物治疗时间并改善患者预后，但先前的荟萃研究[19]却不支持PCT对疗程和患者预后的影响。而SSC指南更看重荟萃研究的结果，纳入荷兰这项最新研究能否改变荟萃分析的结果目前仍未可知。因此，SSC指南仅推荐“可以监测”而非“应该使用”。

6 药代/药效动力学

SSC指南推荐，Sepsis或感染性休克患者抗菌药物的使用剂量，应基于目前公认的药代/药效动力学原则以及每种药物的特性进行优化。然而IDSA仍然要求SSC指南应指出如何进行优化，如何给予起始负荷剂量和维持剂量。

需要指出的是，Sepsis患者的病情非常复杂，药物分布容积、清除率、结合率等受到药物特征、器官功能、血流动力学状态、体外循环等多种因素影响，目前既无充足证据，也无任何指南给出明确的推荐意见[20]。如抗菌药物初始剂量需要计算表观分布容积和目标药物浓度，表观分布容积受到液体复苏、液体移动等因素的影响，而药物浓度又受到给药方式、代谢方式、清除方式等因素的影响，很难进行精确的计算，实时治疗浓度监测可能是解决途径，然而监测的频率和方法目前很难给出推荐意见。

7 是否应短暂预防性使用抗菌药物？

SSC指南提出，对于非感染原因引起的严重炎症状态，即使是重症胰腺炎、烧伤等，也不推荐预防性持续应用全身抗菌药物[5]。这源于一些荟萃分析质疑对烧伤和重症胰腺炎患者持续使用抗菌药物预防的益处[21- 22]。其实这个意见的推荐级别为最佳临床实践声明(best practice statement,BPS)。这是2016年版指南的特征，针对一些临床虽然缺乏证据，但属于实践中低风险的常识问题，给出强烈支持的推荐意见。

IDSA对SSC指南中的“持续”一词提出了质疑，指出无感染即无使用抗菌药物的指征。SSC指南中推荐意见的序文指出，某些特殊的有创操作前短暂应用抗菌药物可能有益，虽然目前并无充足的证据。

8 抗菌药物使用疗程

IDSA指出，SSC指南中关于Sepsis应用抗菌药物7～10 d过于简单，应该看到最近在腹腔感染、社区肺炎等方面的进展。然而SSC指南显然注意到了这一点，其后两条推荐意见中分别强调了何时应延长抗菌药物使用疗程(如金黄色葡萄球菌菌血症、真菌及病毒感染、粒缺等免疫缺陷)，何时应缩短疗程(如病灶去除的腹腔感染、社区肺炎、院内获得性肺炎、急性肾盂肾炎等)，并指出最多可缩短至4 d[23- 26]。

9 小结

SSC指南是美国重症医学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)、欧洲重症医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)以及国际Sepsis论坛重症感染专家共同智慧的结晶，从2004年第一次提出以来，每4年更新一次。指南以循证医学为依据，根据最新重症医学领域临床研究进展，采用Grade证据分级提出推荐意见。2016年版SSC指南包含来自25个国际重症感染组织的55名专家根据655篇参考文献提出的93条推荐意见，其中32条为强烈推荐、39条为弱推荐，18条为最佳临床实践推荐、4条为未形成推荐意见。内容涉及液体复苏、感染筛查、血管活性药物应用、初始抗菌药物治疗、机械通气、营养等21个领域[9]，字斟句酌，具有显著的循证医学特征。

同时2016年版Sepsis和感染性休克的临床诊断标准是SCCM及ESICM委派的19名拥有重症感染病理生理研究、临床试验及流行病学专业背景的专家， 通过电子病历资料分析、文献评阅及投票达成的专家共识。电子病历涵盖美国匹兹堡大学医学中心10家医院2010年1月1日至2012年12月31日疑似感染的130万例患者，以及706 399例来自美国其他医院和美国以外医院的患者。文献评阅主要是对发表于1992年1月1日至2015年12月25日的临床研究进行荟萃分析[27- 28]，然后用德尔菲法对这些结果进行匿名投票， 以达成共识性意见，最后将共识性意见发送给国际相关专业的学会或组织，以获取支持。遗憾的是，在与IDSA的沟通中未达成共识。期望这样的分歧是不同学会对Sepsis认知的差异，是促进不同学科沟通和学术良性发展的正能量。

Sepsis是重症医学关注的热点问题，其不同于普通感染，是感染诱发的机体反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。Sepsis治疗具有时效性，延迟治疗将明显危及患者生命，因此起始治疗从疑似开始。培训临床一线医护人员Sepsis概念、诊断及筛查流程，从接诊开始进行筛查，有利于早期发现Sepsis患者，早期开始治疗。Sepsis概念及治疗理念来源于临床大数据和循证医学的支持，又用于临床研究和实践，并不断更新。争议是学术的特征，期待其他相关学科能逐步接受重症医学的工作理念，尽早取得共识，以促进学术的良性发展。