14例儿童肾结核的临床特征分析

郭琰 朱渝 孙琳 祁雪 万雪梦 刘小荣

儿童由于免疫系统发育尚不完善，感染结核分枝杆菌后发生血行播散的风险高，容易进展为严重的肺外结核。北京儿童医院的研究数据显示，1212例住院儿童结核病患者中肺外结核占54.0%，其中以结核性脑膜炎最为常见[1]。而泌尿系统结核在儿童结核病患者中的比例较低，据文献报道泌尿系统结核占儿童肺外结核不足5%[1-2]。由于儿童泌尿系统结核起病隐匿、早期症状不典型，往往难以早期诊断；此外，尿沉渣和尿液结核分枝杆菌培养的阳性率低，导致该病的确诊率更低。目前，国内外对儿童泌尿系统结核的研究报道较少。笔者对2009—2014年期间北京儿童医院和四川大学华西第二医院收治的肾结核患儿的临床资料进行回顾性分析，以期为儿童结核病的临床诊治提供一定的帮助。

资料和方法

1.研究对象：搜集 2009年1月至2014年12月于北京儿童医院和四川大学华西第二医院住院治疗且最终诊断为肾结核的14例患儿，对患儿的临床资料进行回顾性分析。一般资料包括住院日期、性别、年龄、现住址、籍贯、首诊日期、确诊日期等；临床相关资料包括现病史、临床表现、出院诊断、治疗药物、治疗效果、卡介苗接种史、卡痕、结核病接触史、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验结果、γ干扰素释放试验(IGRA)结果、出现临床症状至就诊时间、出现临床症状至确诊时间、影像学检查结果、尿液、痰液或胃液抗酸染色涂片及培养等。

2.诊断标准：参考《诸福棠实用儿科学》(第8版)[3]，以尿沉渣或尿液结核分枝杆菌培养阳性者为确诊标准。临床诊断肾结核患儿依据：(1)具有泌尿系统炎症相关的临床症状和体征；(2)PPD试验或IGRA阳性；(3)既往有结核病病史或并发其他部位的活动性结核病；(4)出现血尿、脓尿或蛋白尿等尿液改变；(5)影像学检查阳性发现。按照上述结果进行综合判断，临床资料不全者未纳入分析。

3.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行分析。计量资料经检验均为偏态分布，采用“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”表示。

结 果

1.一般资料：14例肾结核患儿，男10例，女4例；年龄范围为2个月至14岁，年龄[M(Q1，Q3)]为9.5(9.3，12.7)岁；其中9例年龄>6岁。单纯肾结核3例，年龄均>9岁，同时并发肺结核和其他部位肺外结核者10例，肾结核并发肺结核者1例；左肾结核2例，右肾结核2例，双肾结核10例；12例患儿接种了卡介苗，5例具有明确的结核病密切接触史；11例来自农村，3例来自城市。

2.临床特点：14例患儿自出现症状至来院就诊时间的间隔[M(Q1，Q3)]为2.0(1.0，7.0)个月，其中11例患儿出现症状5个月内来院就诊，3例患儿出现症状至来院就诊时间间隔为1～4年。就诊前14例患儿均于当地医院进行过诊治，院外分别诊断为：5例临床诊断为肺结核，2例诊断为肺外结核，2例诊断为肾结核；3例诊断为肺炎、2例诊断为泌尿系感染，并分别给予抗生素治疗。2例患儿分别于1年前和4年前诊断为肾结核，经抗结核药物治疗效果不佳，行肾切除术。患儿自出现症状至明确诊断并给予抗结核药物治疗时间为0.5个月至3.5年，病程[M(Q1，Q3)]为2.0(0.6，3.0)个月。

14例患儿入院时，临床症状以低热最为常见(11例)；出现咳嗽胸闷等呼吸系症状者5例，出现盗汗、纳差、体质量下降者3例；出现泌尿系统感染症状者5例，其中3例患儿出现尿频、尿急、尿痛等尿道刺激征表现，3例存在肉眼血尿，腰痛1例；2例有肾区叩痛。

11例患儿进行了抗酸染色涂片检查，4例阳性，包括胃液阳性2例、痰液阳性1例、尿液阳性1例。10例患儿进行了PPD试验，9例为阳性，其中，硬结平均直径为10～15 mm者8例，>20 mm者1例。1例患儿硬结平均直径为4 mm， 1周后仍可见色素沉着。6例行结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)的患儿，检测结果均为阳性。尿常规检查显示，5例患儿尿液潜血阳性，5例患儿尿蛋白阳性。肾功能检查显示，尿素氮均正常；肌酐>84 μmol/L者1例，尿酸>416 μmol/L者1例。

12例患儿行肾脏B超，其中2例行肾盂造影检查。发现肾盂积液4例、输尿管扩张1例，肾实质回声增强3例，肾实质损伤4例，囊性脓肿样改变者2例，肾髓质发现钙化者4例。其中，病史4年的1例患儿腹部B超检查显示同时存在膀胱病变，显示膀胱壁增厚，呈竖立状。

3.治疗及预后：4例于北京儿童医院和四川大学华西第二医院就诊前已诊断结核病的患儿，院外给予抗结核药物治疗(具体方案剂量不详)；10例患儿住院确诊肾结核并给予抗结核药物治疗，其中8例采用异烟肼(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起顿服)、利福平(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起顿服)、吡嗪酰胺(20～30 mg·kg-1·d-1，分3次服用)三联治疗方案，2例采用异烟肼(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起顿服)、利福平(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起顿服)、吡嗪酰胺(20～30 mg·kg-1·d-1，分3次服用)、乙胺丁醇(15 mg·kg-1·d-1，晨起顿服)四联治疗。14例患儿中2例患儿行肾切除术。14例患儿均经治疗好转后转至当地医院继续治疗。

讨 论

泌尿系统结核起病隐匿，临床表现不典型，很少出现典型的结核中毒症状，早期往往难以发现，进而导致病情延误。本研究中14例肾结核患者临床症状以低热最为常见，而结核中毒症状、泌尿系统感染症状并不典型。纳入患儿从发病到确诊的病程为2.0(0.6，3.0)个月，在确诊前多于当地医院就诊，5例因考虑肺炎或泌尿系感染给予抗生素治疗；最严重的1例单纯肾结核患儿因肉眼血尿误诊为泌尿系统感染进行抗感染治疗3年，治疗效果不佳、病情反复发作，多次就医未见其他部位病变，直至肾脏B超显示出现肾实质及肾盂肾盏不同程度破坏、膀胱形态改变才确诊肾结核。肾结核患者最先受侵犯的部位是肾皮质，随后逐步侵犯至髓质。病灶扩大、融合，发生干酪样坏死及空洞后，可在肾乳头处破溃入肾盏与肾盂，进而蔓延至输尿管和膀胱时，可出现尿急、尿频、尿痛等膀胱炎症状，或因血块、干酪样物质等阻塞输尿管出现腰部疼痛等症状。因此，单纯肾结核患儿往往在出现尿急、尿频、尿痛等症状后就诊，早期症状较轻时容易被忽视。周南和沈颖[5]报告的泌尿内科收治的5例肾结核患儿中4例以尿急、尿频、尿痛就诊，无发热、盗汗、体质量减轻等症状。而并发肺结核或其他肺外结核患儿往往因发热、咳嗽等其他系统疾病症状就诊。儿童肾结核临床表现不典型且复杂多样，在缺乏有效的实验室检查手段或者临床医师认识不足时，往往导致诊断的延误。此外，本次研究的14例患儿中，尿常规检查显示5例患儿尿液潜血阳性，5例患儿尿蛋白阳性。虽然肺结核患儿中并发肾结核的比例较低，如果疑似结核病患儿出现尿急、尿频、尿痛、血尿等泌尿系症状或者尿常规出现异常且抗感染治疗无效时，需考虑肾结核的可能，以早期明确诊断。由于未经治疗的肾结核可逐步进展侵袭和破坏双侧肾脏[6]，威胁患儿生命，因此加强儿童肾结核的早期诊断十分重要。

肾结核是泌尿系统结核最为常见的类型，本研究纳入的14例肾结核患儿以双肾病变为主。肾结核多由原发病灶血行播散而来，是肺结核的晚期并发症。肾结核多为全身播散性结核病的一部分，单独感染者少见。本组患儿中单纯肾结核3例，同时并发肺结核和其他部位的肺外结核者10例，肾结核并发肺结核1例。研究显示，肾结核多发现于原发感染后的6～10年[7]，因此，多发于学龄期儿童和青少年。周南和沈颖[5]报告的5例肾结核患儿平均年龄为10岁；Nerli等[4]报道的17例泌尿系统结核患儿的平均年龄为11岁。本研究纳入患儿年龄为9.5(9.3，12.7)岁，其中9例年龄>6岁，3例单纯肾结核患儿年龄均>9岁，由此可见单纯的肾结核可能多见于年长儿童。

由于临床症状不典型，实验室检查成为了临床诊断肾结核的重要方法。尿沉渣及尿培养检出结核分枝杆菌是诊断的金标准，但是其阳性率较低。本研究中尿液抗酸染色涂片阳性患儿仅1例。目前，关于儿童肾结核的研究显示尿液结核分枝杆菌培养阳性率均较低[5,8]。周南和沈颖[5]报告的5例肾结核患儿培养均为阴性，涂片抗酸染色阳性率约为31%。1例肾结核患儿的病例报告也显示其尿培养或涂片抗酸染色结果均为阴性[8]。为克服传统病原学检测方法的缺陷，分子生物学检测技术越来越多的应用于临床诊断。由于其检测敏感度更高，更加适合含菌量少的标本，因此，更加适合儿童结核病的诊断。同时，新颁布的《WS 196—2017 结核病分类》和《WS 288—2017 肺结核诊断》标准[9-10]中，也将分子生物学检查阳性作为结核病确诊的依据。由于尿液采样更为方便，具有无创性，因此，尿液作为儿童结核病的诊断标本具有非常大的潜力。已有研究评价了一系列分子生物学新方法在结核病患儿尿液检测中的准确性。Samuel 等[11]认为由于GeneXpert MTB/RIF方法诊断肾结核的敏感度和特异度分别为69.09%和100.00%，因此，采用晨起第1份尿液标本进行检测可有效替代痰涂片镜检，并能有效提高检出率。LaCourse等[12]发现胃液或痰液GeneXpert MTB/RIF方法诊断低年龄儿童结核病的敏感度为60%；采用粪便检测的敏感度为63%。尿液游离DNA(cfDNA)作为一项近年来发展起来的新技术，也逐渐应用于成人结核病的诊断，但目前该方法在肺结核和肺外结核诊断的准确性差异较大，不同研究报道的敏感度在29%～79%之间[13]。但目前关于上述方法在儿童肾结核诊断的应用价值仍然需要大样本量的验证。此外，本研究纳入患儿的就诊时间为2009—2014年，这期间北京儿童医院和四川大学华西第二医院均未开展儿童结核病的分子生物学检测，故该部分患儿无相关检测数据。后续笔者将对分子生物学方法在儿童泌尿系结核诊断中的应用进行评价，以辅助指导临床早期诊断。

免疫学方法在儿童结核病诊断中也具有一定的临床应用价值。本研究中6例行IGRA检测的患儿均为阳性。Meta分析研究显示，在结核分枝杆菌培养确诊的结核病患儿中，IGRA检测的敏感度为88%，具有较好的诊断效能[14]。《WS 196—2017 结核病分类》和《WS 288—2017 肺结核诊断》标准[9-10]中，也提出将该方法用于儿童结核病的辅助诊断。但由于该方法检测的标本为外周静脉血，无法准确区分肺结核和肺外结核。因此，IGRA检测阳性患儿如存在结核病疑似症状时应考虑结核病可能，并需要结合泌尿系统症状、体征或其他检查以明确是否存在泌尿系统感染的可能。

影像学检查结果对诊断肾结核有很大的指导意义。轻症者X线静脉肾盂造影和肾脏B超仅见肾盏呈虫蚀状缺损，病情进展可见肾盂不规则扩大，肾盏移位，输尿管增大扭曲、僵直等形态。当输尿管和膀胱因黏膜溃疡和纤维性变出现管口狭窄和膀胱痉挛时，均可致尿液回流，影像学检查可见肾盂积液等表现[3]。本研究14例患儿中，除2例在收入院时已诊断肾结核外，其余12例均为行B超检查、其中2例行肾盂造影发现泌尿系统改变，进而诊断肾结核。其中病史4年的1例患儿同时存在膀胱病变，显示膀胱壁增厚，呈竖立状。由此可见，对结核病患儿应高度重视腹部或泌尿系B超的检查，其对于早期检出肾结核具有非常重要的意义。

世界卫生组织(WHO)于2010年出版的Rapidadvice:treatmentoftuberculosisinchildren[15]中，未对结核病类型进行细化，仅对结核性脑膜炎和骨关节结核的治疗方案进行了说明。针对除结核性脑膜炎及骨结核外的其他肺外结核，2014年WHO发布的Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren[16]中，推荐的敏感儿童结核病治疗方案主要为2个月强化期异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联用药，加4个月巩固期异烟肼和利福平的维持治疗。但由于儿童是一个处于生长发育期的个体，不同年龄儿童对药物的代谢能力存在差异。给予同样剂量的情况下，小年龄儿童的血药浓度低于年长儿，且儿童的病情更为复杂，往往并发肺外结核，因此治疗上应更为谨慎，并需要定期监测药物不良反应和疗效。由于本研究纳入的14例患儿经治疗好转后均转至当地医院继续治疗，笔者未再进行后续随访。因此，对于患儿的最终治疗疗程和治疗效果未进行随访调查，这也是本研究的局限性。

综上所述，儿童肾结核起病隐匿，难以早期诊断，往往造成病情的延误；影像学和实验室检查对于早期诊断疾病具有重要意义；当结核病患儿出现泌尿系统症状或者尿常规出现异常且抗感染治疗无效时，需考虑肾结核的可能，并及早检查以明确诊断。