KAI1与ki-67在甲状腺癌中的研究进展

程江明，柴虎林

1.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古包头 014010；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院普外科，内蒙古包头 014010

随着经济快速发展、生存环境变差、生活方式及膳食结构的转变等，甲状腺癌的发病率在全球范围内越来越高，已经变成增长速率最快的恶性肿瘤之一。甲状腺癌临床表现变化多样且不典型，早期多不明显，晚期多有严重的侵犯、转移和复发等不良的预后。甲状腺癌已严重影响患者的生活质量，危害了人类的身心健康。随着分子生物学和相应的新兴技术的快速蓬勃发展，在分子水平上研究甲状腺癌的发病机制已成为热点，而寻找具有特异性的生物学分子更是该热点的一个重要方向。

1 甲状腺癌的流行病学调查

近几十年来，在大多数的发达国家和地区中，甲状腺恶性肿瘤的发病率均有一定程度的增高。自上个世纪90年代以来，在女性恶性肿瘤中，甲状腺癌已成为增长速度最快的癌症，而其他肿瘤如肺癌、结肠癌和乳腺癌的发病率却在下降。在内分泌及头颈部肿瘤中，甲状腺癌依旧是最多见的。在过去的几十年里，甲状腺癌发病率在美国也在逐年上升，从1974—1977年的4.56/10万上升到2010—2013年的14.42/10万，平均每年增加3.6%[1]。Shi等[2]的文章指出,从2000—2009年，甲状腺癌的发病率迅速增加，整体每年约有8%的增长速度。

中国地区甲状腺癌也不除外，其发病率也越来越高，据中国肿瘤登记数据显示[3-4]，2012年甲状腺癌在全国范围内新发病例数约为11.9万，发病率为8.76/10万，在女性患者中，甲状腺癌的发病率为13.58/10万，到2013年，全国新发病例约为14.43万，发病率为10.58/10万，在女性患者中的发病率上升至16.32/10万，已排进女性恶性肿瘤的前五位。

全球范围内甲状腺癌发病人数逐年增加的原因可能是多因素的[5]，最有可能是由于更敏感的诊断方法和其发病率真实升高而导致的，增加人口暴露于辐射和其他尚未被确认的致癌物被认为是甲状腺癌发病的可能后果,而提高的检出率无疑代表了甲状腺癌发病率上升的另一部分原因。

2 KAI1基因与甲状腺癌

2.1 KAI1基因和表达蛋白的功能

KAI1/CD82基因在1995年被Dong等[6]首次被报道出来的，位于人体第11号染色体短臂的11.2区。它编码的蛋白是trans膜-4超级家族成员的产物,是肿瘤转移的抑制因子。研究表明，它与肿瘤进展呈负相关，在某些肿瘤中是一个良好的预后因子。KAI1/CD82蛋白作为跨4超级家族之一，受多种机制调控。肿瘤细胞增殖、肿瘤向周围组织侵袭及远处转移是一个极其复杂的过程。有研究表明，在肿瘤向周围组织侵袭并向远处转移的过程中，TM4SF在其中都起到非常重要的作用。在这一过程中，TM4SF还常和其他trans膜-4超级家族成员以及整合素结合形成复合体，从而影响细胞的迁移能力[7]。

关于KAI1/CD82的研究，特别是其在调控机制方面的研究越来越受到关注。 目前的研究认为这可能与KAI1/CD82基因的转录调控和翻译调控有关。但关于其抑制肿瘤转移的作用机制还不完全清楚。还需要更多的关于KAI1表达水平及调控机制方面的研究，才有望进一步阐明其作用机制。

2.2 KAI1的肿瘤转移抑制作用与甲状腺癌的关系

KAI1/CD82在人体许多恶性肿瘤中都有过相应报道，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌等，认为其在这些恶性肿瘤的发病及病程进展中发挥相当重要的作用。在国内外，KAI1/CD82已被应用于甲状腺癌中的研究。

Ito等[8]研究了141例甲状腺肿瘤标本中KAI1的表达。其中包括24例未分化癌，75例乳头状癌，25例滤泡状癌和17例甲状腺腺瘤。在64.0%的乳头状癌病例中发现了KAI1的高表达，其表达明显高于滤泡状癌组。在甲状腺乳头状癌向膜外侵袭的病例，以及淋巴结转移和分化较差的病变中，KAI1的表达降低。此外，在未分化癌中，KAI1的表达较乳头状癌来说明显降低。田忠成等[9]的结果显示，除甲状腺乳头状癌外，KAI1在其余甲状腺癌组织中的水平较正常甲状腺组织中明显降低，并随恶性程度增强而降低。但也有部分研究结果与之相反。王晓明等[10]研究认为相对于甲状腺腺瘤及正常甲状腺组织中，在甲状腺乳头状癌中KAI1蛋白的表达明显升高。

Xu等[11]采用逆转录PCR和免疫组化法分析了良性甲状腺肿(n=12)和75例原发性甲状腺癌组织标本(PTC:33,FTC:24,UTC:18)，其中36例为非转移原发肿瘤，39例为转移瘤(局部淋巴结或远处转移)。所有良性甲状腺肿大组织均表现为CD82表达。与良性甲状腺肿组相比(P<0.001)，癌组织中CD82 mRNA和蛋白水平显著下降，。与非转移瘤相比，在转移瘤组织中观察到类似的下调(P<0.05)。CD82表达与分化型甲状腺肿瘤的pTNM状态及分化甲状腺肿瘤的病理阶段相关。这一结果支持了一种假说，即对CD82表达下调可能反映了甲状腺癌细胞的体内转移潜能的增加。CD82可作为甲状腺癌转移的预后标志。

在甲状腺癌中，国内外关于KAI1的大分部研究结果认为，相对于良性病变,KAI1在甲状腺癌细胞中的表达下降，并随恶性程度的增强而降低，相对于非转移组来说，转移组中KAI1的表达下降，均具有统计学意义。因此，认为可将KAI1作为一项重要的检测指标，用来指导甲状腺癌患者的诊治并评估其预后。同时可能作为一个治疗靶点，为甲状腺癌的基因治疗提供一个新的思路。

3 Ki-67抗原和甲状腺癌

3.1 Ki-67抗原

Ki-67抗原是1983年Gerdes等人[12]在德国首次发现的，被认为是最具代表性反应细胞增殖的核抗原，是判断细胞增殖的标记物之一。Ki-67抗原定位于10号染色体。Ki-67与核糖体 RNA转录相关，与细胞有丝分裂密切相关，在细胞周期G0和G1早期不表达，在有丝分裂的其他时期均有表达，主要表达于M期。它随着细胞增殖周期的变化而变化，在细胞分裂后迅速降解，与细胞的增殖相关。Ki-67在细胞有丝分裂周期中起到关键作用，它决定细胞是否通过G1调定点，而迈入细胞分裂循环，或者迈入G0期，在细胞的分裂周期中起至关重要作用。因此，可以认为Ki-67的表达能很好的反应细胞群的增殖情况，是细胞群的增殖指数的标志，因而Ki-67已被广泛应用在各种临床研究中。

3.2 Ki-67抗原在甲状腺癌中的研究

研究表明，Ki-67在多种人体恶性肿瘤的发展、浸润、转移及预后中起重要作用[13-14]。研究表明，Ki-67在恶性肿瘤细胞中的表达阳性率越高,其临床疗效及预后就越差.这一观点在关于乳腺癌、淋巴瘤、前列腺癌等的研究中得到了证实。在国内外,Ki-67也已被广泛应用于甲状腺癌中的研究中。

蒋圣早等[15]采用免疫组化SP法研究了30例甲状腺癌旁组织、40例结节性甲状腺肿组织和80例甲状腺癌组织，并将甲状腺癌进行病理分期。结果发现，相对于甲状腺癌旁组织及结节性甲状腺肿组织，Ki－67在甲状腺癌细胞中的表达明显升高。另外发现，甲状腺癌中Ki－67的表达与临床分期、淋巴结转移有关，差异具有显著性。

Kakudo等[16]文章强调所谓的高危甲状腺癌是一组具有不同组织学特征的肿瘤，他们提出Ki-67标记指数大于10%提示为很有可能发生恶化的风险，并认为根据Ki-67的标记指数将甲状腺癌进行分类在病人的临床管理上有一定的意义，将甲状腺癌分为低、中、高风险三类。在基于Ki-67标记指数的甲状腺癌中被认为有中度风险或高风险的患者应积极行甲状腺全切术，同时进行淋巴结清扫后行I131治疗。这说明Ki-67对甲状腺癌人群的治疗有一定的指导意义。

Ito等[17]的研究结果提示，Ki-67对患者的预后有很强的预测价值,因此，Ki-67可被用来作为一个重要指标用于患者的临床管理中。作为细胞增殖的标记物,Ki-67的研究前景非常很好。Pan等[18]的研究了Ki-67的表达在甲状腺癌中的诊断和预后价值，结果表明Ki-67可能是中国人诊断甲状腺癌的潜在因素。此外，荟萃分析表明，Ki-67可能对非中国甲状腺癌患者的预后有影响。

尽管越来越多的证据表明Ki-67对甲状腺癌的临床进展中起到十分重要的作用，同时对甲状腺癌的预后有很强的预测价值。但是关于Ki-67在甲状腺癌临床进展中的作用机制仍不十分清楚。随着Ki-67广泛应用于恶性肿瘤的研究之中，尤其是对其在甲状腺癌，特别是关于分子机制方面的深入研究，我们将有望对Ki-67在甲状腺癌发生、发展过程中发挥怎样的作用有更深入的了解，并且为甲状腺癌的诊断、治疗及评估预后提供新的思路。

4 小结

目前，国内外有文献报道了KAI1/CD82可能在甲状腺癌的发病、病情进展过程中起到十分重要作用，因此，有学者认为可将KAI1作为一项重要的检测指标，用来指导甲状腺癌的诊治并评估其预后。而Ki-67作为判断细胞增殖的标记物之一，已被广泛应用于恶性肿瘤的研究中。现已有大量研究显示了肿瘤细胞中Ki67的表达与疾病的临床疗效及预后呈正相关，这与其生物学行为一致。因此，同样可认为Ki-67可作为一个重要指标用来指导甲状腺癌的诊治并评估其预后。虽然国内外关于KAI1与Ki-67在甲状腺癌中的研究均有报道，但是关于KAI1报道较少，且部分研究结果尚不统一，有争议，且关于两者在甲状腺癌中的具体机制没有完全明了，同时，两者相关性的研究未见报道，还需要进一步深入研究。

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