溃疡性结肠炎发病机制免疫因素的研究进展

贾雪寒，郭元虎

内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院消化内科，内蒙古包头 014010

溃疡性结肠炎是慢性肠道炎症性疾病，其特点为缓慢起病、反复发作、迁延不愈，病变多累及直肠、乙状结肠，甚至累及全结肠，主要的临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等。UC已成为全球性疾病，甚至被称为“绿色癌症”。其发病机制不清，但UC患者常常伴有强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎等疾病且对免疫抑制剂治疗有效，这些都证明免疫因素在UC的发生和发展中发挥了重要作用。现对UC的发病机制中免疫因素的研究进行综述，以期为UC的诊断、治疗带来新的思路。

1 自身抗体

在UC患者血清中，能够检测到多种自身抗体。其中抗杯状细胞抗体(anti-goblet cell antibodies,GAB)与核周抗中性粒细胞胞质抗体 (perinuclear antineutrophil cytoplas-mic antibodies，ANCA)是最常见的自身抗体,其可能有助于UC的早期诊断。Conrad K等[1]研究显示，pANCA诊断溃疡性结肠炎的灵敏度为53.7%，pANCA+/ASCA-(antiSaccharomyces cerevisiae antibodies,抗酿酒酵母菌抗体),可以特异性鉴别UC和CD。中度至重度活动UC患者的pANCA存在明显高于轻度活动UC患者,提示pANCA诊断溃疡性结肠炎的特异度较高，且可以评估UC的严重情况。Castro-Santos P等研究[2]表明UC患者ANCA产生与IL-10和TNF-α的遗传多态性相关。Yuki Kirito等人[3]报导一个UC患者出现单侧外展神经麻痹且Anti-PR3 ANCA(蛋白酶3-抗中性粒细胞抗体)阳性的病例，在激素治疗过程中，其血清Anti-PR3 ANCA水平降低，神经症状得以改善。血清Anti-PR3 ANCA可能是与ANCA阳性UC相关的神经系统疾病的有用参数。炎症性肠病（IBD）与人类巨细胞病毒（HCMV）感染之间有关联，但HCMV在IBD中的确切致病作用尚不清楚,90%的IBD患者存在HCMV的感染。已知长期HCMV感染与各种自身免疫性疾病和自身抗体的形成有关。Rahbar A[4]在研究中发现，合并HCMV感染的IBD患者的血清中存在胞毒素CD13，它被认为是IBD的一种特异性自身抗体。在UC的HCMV-IgG阳性患者中高达66%，在CD的HCMV-IgG阳性患者高达58%，且与正常对照组相比，UC患者的肠道、眼睛、关节等处均发现CD13。CD13可能干扰正常细胞的生物功能，从而产生肠道的慢性炎症。

2 细胞免疫

树突状细胞 (dendritic cells，DC)DC是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，广泛存在于人体的组织器官中。有研究[5-6]表明，肠道DC在UC的病理过程中发挥重要作用，肠道中的DC能诱导T细胞趋向肠道，DC与T细胞相互作用导致免疫反应发生，在细菌等抗原刺激下，DC 产生 TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-12 等细胞因子，使局部黏膜相关免疫组织被激活，破坏了肠道免疫和耐受之间的平衡，微生物免疫调控失常将导致肠道慢性炎症。此外，UC中DC浸润程度与结肠粘膜炎症严重程度有显著地关联。Watanabe S[7]在实验中发现S-100蛋白（+）的DC常常局限于发炎的隐窝内或周围的肠粘膜固有层。当隐窝未发炎时，S-100蛋白（+）DC则经常聚集在肠粘膜下层。

T细胞亚群的比例失衡将会导致不恰当的免疫异常增强，致使细胞组织损伤及长期炎症的产生,在UC发病及病情活动中存在重要意义[8]。我国袁柏思等人[9]在研究中发现，UC患者外周血CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞的比例显著高于健康人群。T细胞亚群还可产生大量的促炎性细胞因子，如干扰素和白介素，这些促炎性细胞因子又反过来又激活粘膜蛋白酶，从而导致肠道病变的发生，如溃疡、瘘管、脓肿和狭窄[10]。Gong等[11]发现我国UC患者血清和结肠中IL-17和Th17水平显着高于正常对照组，且随着疾病加重而持续增加，说明Th17和IL-17可以促进UC发展过程中的炎症反应，还可以作为判断UC疾病严重程度的指标。同时TGF-β1表达下调和Treg细胞数量减少，提示Th17/Treg的比例失调在UC的发生发展中具有重要意义。

3 细胞因子

UC发病中常有众多的细胞因子参与，破坏促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的平衡，就很有可能导致UC的发生。过去细胞因子在UC发病机制的研究中，对白介素（IL）的研究较多，如 IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等都与 UC 密切相关。其中 IL1、IL-2、IL-6、IL-8 、IL-12、IL-17、IL-18 是促炎细胞因子，而 IL4、IL-10、IL-13、IL-23 是抗炎细胞因子[12]。 前者是公认的介导UC发病的细胞因子，后者在维持肠道正常的免疫功能中起重要作用。我国学者张宇翔等[13]发现：UC患者肠粘膜中IL-6、IL-23水平均显著高于健康人群，且病情越重其水平越高，提示其在诊断UC疾病进展上具有重要的临床意义。IL-6能够活化STAT3诱导抗凋亡因子bcl-xL和bcl-2，使T细胞对凋亡出现障碍，T细胞聚集在炎症部位，导致UC的发生[14]。而细胞因子IL-23能够使T细胞活化，促进IL-6表达。吴炳卓等[15]发现UC患者外周血清中IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平明显升高,与疾病活动度密切相关,可预测UC发展或评估治疗效果。Th17细胞能特异产生的IL-17，IL-17可能通过激活巨噬细胞刺激内皮细胞产生细胞因子和趋化因子，从而导致中性粒细胞聚集集和炎症发展,是UC的重要炎症性标志物,且可以作为早期UC检测的生物标志物[16]。陈亮等人[17]发现UC患者外周血中 IL-32表达升高，其水平随病情严重程度增加而升高，IL-32可能参与UC发病。肿瘤坏死因子（TNF）参与IBD发病已毋庸置疑，张欣等[15]研究UC患者血清中的TNF-α水平明显高于对照组，且随患者病情活动度增加。TNF-α主要发挥局部作用，低浓度就可以诱导肠道黏膜出现炎症。还可诱导IL-8等细胞因子，趋化自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞等效应细胞，引起炎症反应[18]。细胞间粘附因子、趋化因子、集落刺激因子、一氧化氮、氧自由基等对肠道的毒性作用相互影响，加重肠道的炎症反应[19]。在UC的发病机制中每种细胞因子并非单独存在，而是相互协同或者相互拮抗，细胞因子之间的相互作用是UC发病机制中的一个重要环节。

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